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Oct 12, 2023

Ein Treg

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2 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Regulatorische T-Zellen (Treg) modulieren mehrere altersbedingte Lebererkrankungen. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die die Treg-Funktion in diesem Zusammenhang regulieren, unbekannt. Hier identifizierten wir eine lange nichtkodierende RNA, Altre (alternde Leber-Treg-exprimierte nicht-proteinkodierende RNA), die spezifisch im Kern von Treg-Zellen exprimiert wurde und mit zunehmendem Alter zunahm. Die Treg-spezifische Deletion von Altre hatte keinen Einfluss auf die Treg-Homöostase und -Funktion bei jungen Mäusen, verursachte jedoch bei alten Mäusen eine Treg-Stoffwechselstörung, eine entzündliche Lebermikroumgebung, Leberfibrose und Leberkrebs. Der Abbau von Altre verringerte die mitochondriale Integrität und Atmungskapazität von Treg und induzierte die Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies, wodurch die intrahepatische Treg-Apoptose bei alten Mäusen zunahm. Darüber hinaus identifizierte die Lipidomanalyse eine spezifische Lipidspezies, die die Treg-Alterung und Apoptose in der Mikroumgebung der alternden Leber vorantreibt. Mechanistisch interagiert Altre mit Yin Yang 1, um seine Besetzung auf Chromatin zu orchestrieren, wodurch die Expression einer Gruppe mitochondrialer Gene reguliert und eine optimale Mitochondrienfunktion und Treg-Fitness in der Leber gealterter Mäuse aufrechterhalten wird. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Treg-spezifische nukleare lange nichtkodierende RNA Altre die immunmetabolische Homöostase der gealterten Leber durch Yin Yang 1-regulierte optimale Mitochondrienfunktion und die Treg-unterstützte Immunmikroumgebung der Leber aufrechterhält. Daher ist Altre ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von Lebererkrankungen bei älteren Erwachsenen.

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Alle zur Bewertung der Schlussfolgerungen in diesem Artikel erforderlichen Daten sind im Papier oder in den ergänzenden Materialien (oder in beiden) enthalten. Die in dieser Studie generierten Massen-RNA-seq-Daten sind im Gene Expression Omnibus verfügbar (Zugangsnummern GSE227799, GSE227837, GSE229374 und GSE227838). Die Nanopore-Long-Read-Sequenzierungsdaten sind im Genome Sequence Archive (https://bigd.big.ac.cn/gsa/browse/) unter der Zugangsnummer verfügbar. CRA010415. Die MS-Proteomics-Daten sind über die PRIDE-Datenbank (http://www.proteomexchange.org) unter der Zugangsnummer verfügbar. PXD041040. Der Mausstamm loxP Altre kann von H.-BL bereitgestellt werden, bis eine wissenschaftliche Prüfung vorliegt und eine Materialtransfervereinbarung abgeschlossen ist. Anfragen für diese Mauslinien sind an H.-BL zu richten

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Referenzen herunterladen

Wir danken W. Li für seine Hilfe bei der massenspektrometrischen Analyse; J. Zhao und J. Hu für ihre Hilfe bei der Genotypisierung und Probenentnahme; P. Ranney und C. Hughes für ihre anfängliche Hilfe und Vorschläge bei der Generation der Altre loxP-Mäuse; X. Wang und H. Li für ihren Beitrag zur Schlüsseldiskussion; alle Mitglieder der Li-Labore für Diskussionen und Anregungen; und den Kerneinrichtungen für Sequenzierung und Durchflusszytometrie am Shanghai Institute of Immunology für ihre Unterstützung. Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (Nr. 82341017, 82030042, 32070917 und 82111540277 für H.-BL; Nr. 82202017 für CD; Nr. 82271756 für JZ), dem Chongqing International Institute for Immunology (Nr. 2021YJC01 an H.-BL), das Ministerium für Wissenschaft und Technologie von China (Nr. 2021YFA1100800 an H.-BL), die Shanghai Science and Technology Commission (Nr. 20JC1417400, 201409005500 und 20JC1410100 an H.-BL; Nr. 20ZR1472900). an YY; Nr. 22QA1408100 an JZ), die Shanghai Municipal Health Commission (Nr. 2022XD047 und 2022JC001 an H.-BL), das Innovative Research Team of High-Level Local Universities in Shanghai (Nr. SHSMU-ZDCX20212501 an H.- BL; Nr. SHSMU-ZDCX20212500 an JZ) und der China Postdoctoral Science Foundation (Nr. 2021M702160 an CD). Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Chenbo Ding, Zhibin Yu, Esen Sefik, Jing Zhou.

Medizinisches Zentrum für Alterung, Zentrum für immunbedingte Krankheiten am Shanghai Institute of Immunology, Ruijin Hospital, Medizinische Fakultät der Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China

Chenbo Ding, Zhibin Yu, Jing Zhou, Gaoyang Wang, Bin Li, Youqiong Ye und Hua-Bing Li

Shanghai Jiao Tong University School of Medicine – Yale Institute for Immune Metabolism, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China

Chenbo Ding, Zhibin Yu, Jing Zhou und Hua-Bing Li

Abteilung für Immunbiologie, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Esen Sefik, Eleanna Coffee und Richard A. Flavell

Howard Hughes Medical Institute, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Esen Sefik & Richard A. Flavell

Abteilung für Geriatrie, Medizinisches Zentrum für Alterung des Ruijin-Krankenhauses, Medizinische Fakultät der Jiao Tong-Universität Shanghai, Shanghai, China

Weiguo Hu & Hua-Bing Li

Chongqing International Institute for Immunology, Chongqing, China

Hua-Bing Li

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H.-BL konzipierte, betreute und leitete die Studie. CD und ZY führten alle Hauptexperimente mit Hilfe von ES und JZJZ durch und EK lieferte Expertenrat zur Leberbiologie. ES und YY leisteten Hilfe bei der RNA-Sequenz. YY führte die Massen-RNA-Seq- und MS-Analysen durch. GW führte die Nanopore-Long-Read-Sequenzierungsanalyse durch. CD, ZY und YY analysierten die Daten. BL, WH, RAF und YY trugen zu wichtigen Diskussionen bei. CD hat das Papier entworfen und überarbeitet. H.-BL hat die Arbeit verfasst und überarbeitet. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und kommentierten das Papier.

Korrespondenz mit Hua-Bing Li.

RAF ist Berater für GSK und Zai Lab; H.-BL ist Berater für CARsgen Therapeutics. Die anderen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature Aging dankt Nikolai Timchenko, Ye Zheng und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

a, Foxp3- und Gm16157-mRNA-Spiegel in herkömmlichen T- (Tconv) und Treg-Zellen, die aus FOXP3-IRES-mRFP-Reportermäusen isoliert wurden (n = 4). Zweiseitiger t-Test. b, Relative Konzentration von Gm16157 in verschiedenen T-Zell-Untergruppen basierend auf unseren vorherigen CRISPR-Screening-Daten (GSE153862). c, Prozentualer Anteil von Altre im Zytoplasma, Kernplasma und Chromatin, Hprt ist ein proteinkodierendes Gen als Zytoplasma-Positivkontrolle, Neat1 und Malat1 sind lange nichtkodierende RNAs als Kernplasma- und Chromatin-Positivkontrollen (n = 3 biologisch unabhängige Zellen). Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichung

Quelldaten

Nanoporen-Long-Read-Sequenzierungsanalyse der lncRNA Altre.

a: Die beiden Lox-Stellen wurden durch die Rekombinationstechnologie embryonaler Stammzellen in das dritte und vierte Exon des Altre-Locus eingefügt. b, Repräsentative Durchflusszytometrie-Gating-Strategie für Thymozyten. c, Repräsentative Durchflusszytometrie-Gating-Strategie für CD4+-T-Zellen und CD8+-T-Zellen in Milz, Lymphknoten, Leber, VAT (viszerales Fettgewebe) und Dickdarm. d, Repräsentative Durchflusszytometriediagramme von CD4+- und CD8+-Untergruppen im Thymus (oben) und der Milz (unten) von Altref/f- und Altref/f-Cd4Cre-Mäusen (2 Monate alt; n = 3). e, Statistische Analyse des Prozentsatzes verschiedener T-Zell-Untergruppen in Thymus und Milz von jungen Altref/f- und Altref/f-Cd4Cre-Mäusen wie in d. Zweiseitiger t-Test. f, Die relative Konzentration von Altre und seinen benachbarten Genen Igf1r, Pgpep1l und Fam169b wurde durch qRT-PCR in Treg-Zellen von Altref/f- und Altref/f-Cd4Cre-Mäusen analysiert (n = 4). Zweiseitiger t-Test. g, Statistische Analyse des Prozentsatzes von CD45+CD4+CD25+Foxp3+ Treg-Zellen in Thymus, Milz, Leber und VAT von Altref/f- und Altref/f-Cd4Cre-Mäusen (2 Monate alt; Altref/f, n = 5; Altref/f Cd4Cre, n = 6). Zweiseitiger t-Test. h, Die relativen Mengen von Il10, Pdcd1, Ctla4 und Il2ra wurden durch qRT-PCR in Treg-Zellen von jungen Altref/f- und Altref/f-Cd4Cre-Mäusen (2 Monate alt; n = 4) analysiert. Zweiseitiger t-Test. Die Daten sind Mittelwerte ± SD NS, nicht signifikant.

Quelldaten

a: Repräsentative Durchflusszytometriediagramme der Differenzierung naiver T-Zellen in Treg- (n = 3 biologisch unabhängige Zellen) und Th17-Effektoruntergruppen (n = 4 biologisch unabhängige Zellen). b, Statistische Analyse der Häufigkeit für die geschlossene Bevölkerung wie in a. Zweiseitiger t-Test. Bei den Daten handelt es sich um Mittelwerte ± sd c, repräsentative Durchflusszytometrie (linkes Feld) und statistische Analyse (rechtes Feld) der durch Treg-Zellen vermittelten Unterdrückung der Proliferation naiver T-Zellen, bestimmt durch Durchflusszytometrie unter Verwendung der CellTrace Violet-Verdünnung, für periphere (Pool von Milz- und Lymphknoten) Treg-Zellen, isoliert aus Altref/f- und Altref/f-Cd4Cre-Mäusen (2 Monate alt; n = 3) und gemeinsam mit WT-naiven T-Zellen in den angegebenen Verhältnissen kultiviert, Zweiwege-ANOVA. Bei den Daten handelt es sich um Mittelwerte ± sd d, EAE-Bewertung von Altref/f- und Altref/f Cd4Cre-Mäusen (2 Monate alt; Altref/f, n = 9; Altref/f Cd4Cre, n = 10), Zweiweg-ANOVA. Bei den Daten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung, Tumorgrößenanalyse von Altref/f- und Altref/f-Cd4Cre-Mäusen (2 Monate alt; n = 7), zweiseitiger Mann-Whitney-U-Test. Bei den Daten handelt es sich um Mittelwerte ± SEM f, Veränderungen des Körpergewichts nach adoptivem Transfer von CD45RBhi-naiven T-Zellen und Treg-Zellen in Rag2-/−-Wirtsmäuse (n = 5), Zwei-Wege-ANOVA. Aus jungen Altref/f- und Altref/f Cd4Cre-Mäusen (2 Monate alt) isolierte Treg-Zellen. Die Daten sind Mittelwerte ± SD NS, nicht signifikant.

Quelldaten

a, Relativer Altre-Spiegel in Tregs, die aus mehreren Geweben (Milz, Leber, Dickdarm und Mehrwertsteuer) in 8 Wochen alten Mäusen (n = 3) isoliert wurden. b, Relativer Altre-Spiegel in Tregs, die aus mehreren Geweben (Milz, Leber, Dickdarm und Mehrwertsteuer) in 6 Monate alten Mäusen (n = 3) isoliert wurden. c, Relativer Altre-Spiegel in Tregs, die aus mehreren Geweben (Milz, Leber, Dickdarm und Mehrwertsteuer) in 14 Monate alten Mäusen (n = 3) isoliert wurden. Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichung

Quelldaten

a: Veränderungen des Körpergewichts nach dem adoptiven Transfer von CD45RBhi-naiven T-Zellen und Tregs in Rag2-/-Wirtsmäuse (n = 6), Zwei-Wege-ANOVA. Tregs wurden aus jungen Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen (2 Monate alt) isoliert. b: Die relative Menge der Altre-Nachbargene Igf1r, Pgpep1l und Fam169b wurde durch qRT-PCR in Tregs von jungen Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen (2 Monate alt; n = 3) analysiert. Zweiseitiger t-Test. c: Die relative Menge der Altre-Nachbargene Igf1r, Pgpep1l und Fam169b wurde durch qRT-PCR in Tregs von gealterten Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen (14 Monate alt; n = 4) analysiert. Zweiseitiger t-Test. Die Daten sind Mittelwerte ± SD NS, nicht signifikant.

Quelldaten

a, Repräsentative Durchflusszytometriediagramme der CD44- und CD62L-Färbung in den aus Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen (14 Monate alt) isolierten Leber-CD4+-T-Zellen. b, Statistische Analyse des Prozentsatzes der CD62L+CD44−-, CD62L+CD44+- und CD62L−CD44+-Untergruppen in CD4+-T-Zellen in der Leber von Mäusen im Altre-WT- und Altre-KO-Alter (n = 6) wie in a. Zweiseitiger t-Test. c, Repräsentative Durchflusszytometriediagramme der CD44- und CD62L-Färbung in den aus Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen (14 Monate alt) isolierten Leber-CD8+-T-Zellen. d, Statistische Analyse des Prozentsatzes der CD62L+CD44−-, CD62L+CD44+- und CD62L−CD44+-Untergruppen in CD8+-T-Zellen in der Leber von Mäusen im Altre-WT- und Altre-KO-Alter (n = 6) wie in c. Zweiseitiger t-Test. e, Statistische Analyse des Prozentsatzes von CD45+CD4+-T-Zellen in Milz, Leber und Mehrwertsteuer von Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen (14 Monate alt; n = 6). Zweiseitiger t-Test. f, Statistische Analyse des Prozentsatzes von CD45+CD8+ T-Zellen in der Milz (n = 6), der Leber (n = 6) und der Mehrwertsteuer (n = 5) von Mäusen im Altre-WT- und Altre-KO-Alter (14 Monate alt). ). Zweiseitiger t-Test. g, Statistische Analyse des Prozentsatzes von CD45+ γδ T-Zellen in der Milz (Altre-WT, n = 6; Altre-KO, n = 6), Leber (Altre-WT, n = 5; Altre-KO, n = 6). ) und Mehrwertsteuer (Altre-WT, n = 4; Altre-KO, n = 4) von gealterten Mäusen (14 Monate alt). Zweiseitiger t-Test. Die Daten sind Mittelwerte ± SD NS, nicht signifikant.

Quelldaten

a, Statistische Analyse des Prozentsatzes von IFN-γ+ in CD45+CD4+ T-Zellen in der Milz (Altre-WT, n = 6; Altre-KO, n = 5) und Leber (Altre-WT, n = 6; Altre -KO, n = 6) von alten Mäusen (14 Monate alt). Zweiseitiger t-Test. b, Statistische Analyse des Prozentsatzes von IFN-γ+ in CD45+CD8+ T-Zellen in der Milz (Altre-WT, n = 6; Altre-KO, n = 5) und Leber (Altre-WT, n = 6; Altre -KO, n = 6) von alten Mäusen (14 Monate alt). Zweiseitiger t-Test. c, Statistische Analyse des Prozentsatzes von IL-17A+ in CD45+CD4+ T-Zellen in der Milz (n = 6) und der Leber (n = 5) von Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen (14 Monate alt). Zweiseitiger t-Test. d, Statistische Analyse des Prozentsatzes von IL-17A+ in CD45+CD8+ T-Zellen in der Milz (Altre-WT, n = 4; Altre-KO, n = 6) und der Leber (Altre-WT, n = 4; Altre- KO, n = 4) von alten Mäusen (14 Monate alt). Zweiseitiger t-Test. Die Daten sind Mittelwerte ± SD NS, nicht signifikant.

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a, Repräsentative Durchflusszytometrie-Diagramme von gealterten Altre-KO-Tregs (n = 6), gealterten Altre-KO-Tregs, die mit NC infiziert sind (n = 3) und Maus-Altre-Überexpressions-Lentivirus-Vektoren (n = 3), und anschließend durchgeführtes Mitochondrienmembranpotential (MMP)-Analyse unter Verwendung des kationischen Fluoreszenzfarbstoffs JC-10. Treg-Zellen wurden aus Altre-KO-Mäusen (14 Monate alt) isoliert. b, Statistische Analyse der mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) von JC-10 in gealterten Altre-KO-Tregs, gealterten Altre-KO-Tregs, die mit Negativkontrolle (NC) infiziert waren, und Altre-Überexpressions-Lentivirus-Vektoren wie in a. Zweiseitiger t-Test. Die Daten sind Mittelwerte ± Standardabweichung

Quelldaten

a, Repräsentative Hämatoxylin- und Eosin- (H&E) und ölrot gefärbte Lebern von Altre-WT- und Altre-KO-Mäusen mit der fettreichen Diät für 8 Monate. Die Kreislinie weist auf einen typischen Infiltrationsbereich hin. b, Quantifizierung der entsprechenden Histologie-Scores basierend auf der Ölrotfärbung (n = 13). Maßstabsbalken, 25 μm. Zweiseitiger t-Test. c, Statistische Analyse der Häufigkeit früher Zellapoptose bei jungen Tregs, die mit Phosphatidylethanolamin (PE 18:0/20:4) kokultiviert wurden (n = 4 biologisch unabhängige Zellen). Zweiseitiger t-Test. d, Statistische Analyse der Häufigkeit früher Zellapoptose bei jungen Tregs, die mit Polycarbonat kokultiviert wurden (PC 16:0/20:4) (n = 4 biologisch unabhängige Zellen). Zweiseitiger t-Test. e, Statistische Analyse der Häufigkeit früher Zellapoptose bei jungen Tregs, die mit Polycarbonat kokultiviert wurden (PC 18:0/20:4) (n = 4 biologisch unabhängige Zellen). Zweiseitiger t-Test. f: Der relative YY1-Spiegel wurde durch qRT-PCR in Tregs analysiert, die mit Negativkontroll- (NC), YY1-sgRNA1-, YY1-sgRNA2- und YY1-sgRNA3-Lentivirus-Vektoren infiziert waren. Tregs wurden aus WT-Mäusen (2 Monate alt; n = 3) isoliert. Zweiseitiger t-Test. Die Daten sind Mittelwerte ± SD NS, nicht signifikant.

Quelldaten

Weitere Isoformensequenzen aus der Nanopore-Sequenzierung.

Ergänzungstabelle 1

Ergänzungstabelle 2

Statistische Quelldaten.

Statistische Quelldaten.

Statistische Quelldaten.

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Unverarbeitete Western Blots.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ding, C., Yu, Z., Sefik, E. et al. Eine Treg-spezifische lange nichtkodierende RNA erhält die immunmetabolische Homöostase in der alternden Leber aufrecht. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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Eingegangen: 27. Juli 2022

Angenommen: 28. April 2023

Veröffentlicht: 05. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-023-00428-8

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