Blog

Oct 18, 2023

Patient mit Kopf-Hals-Krebs

Zell- und Molekularbiologie British Journal of

Zell- und Molekularbiologie

British Journal of Cancer Band 128, Seiten 1807–1818 (2023)Diesen Artikel zitieren

2107 Zugriffe

8 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Kopf- und Halskrebs (HNC) ist weltweit die siebthäufigste Krebsart. Trotz ihrer gemeinsamen Kategorisierung handelt es sich bei HNCs um eine heterogene Gruppe bösartiger Erkrankungen, die an verschiedenen anatomischen Stellen im Kopf-Hals-Bereich auftreten. Diese Krebsarten weisen unterschiedliche klinische und biologische Manifestationen auf, und diese Heterogenität trägt auch zu den hohen Raten von Behandlungsversagen und Mortalität bei. Um Patienten zu beurteilen, die auf eine bestimmte Behandlung ansprechen, müssen In-vitro-Modellsysteme entwickelt werden, die den Tumorstatus in vivo nachbilden. Unter den entwickelten Methoden rekapitulieren von Patienten stammende Krebsorganoide, auch Tumoroide genannt, in vivo Tumoreigenschaften, einschließlich der Tumorarchitektur. Tumoroide wurden für allgemeine Krankheitsmodelle und genetische Instabilitätsstudien in der Pankrebsforschung verwendet. Bisher wurde jedoch eine begrenzte Anzahl von Studien durchgeführt, bei denen ein Tumor-basiertes Arzneimittelscreening zum Einsatz kam. Studien kamen zu dem Schluss, dass Tumoroide eine wesentliche Rolle bei der Bereitstellung präziser Medizin für sehr heterogene Krebsarten wie HNC spielen können.

Kopf- und Halskrebs (HNC) ist ein übergreifender Begriff für eine Reihe von Krebsarten, die nach ihrer anatomischen Lokalisation kategorisiert werden: Lippenkrebs, Mundkrebs (OC), Oropharynxkrebs (OPC), Kehlkopfkrebs, Hypopharynxkrebs, Nasopharynxkrebs und Schilddrüse Krebs [1]. Die häufigste bösartige Erkrankung des oberen Aerodigestivtrakts ist das Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC), das mehr als 90 % der HNC ausmacht [2]. HNC, die aus Speicheldrüsen, Weichteilen oder Nerven im Kopf- und Halsbereich stammen, sind seltener als Plattenepithelkarzinome. Im Jahr 2018 war HNC die siebthäufigste Krebsart weltweit [3] und ist oft aggressiv mit hohen Metastasierungs- und Rezidivraten [4]. Weltweit gab es im Jahr 2016 1,1 Millionen Fälle mit 512.770 Todesfällen, was 5,7 % der weltweiten krebsbedingten Todesfälle ausmacht [5]. HNC-Statistiken zeigen, dass OC in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen vorherrschend ist, in denen 67 % bzw. 82 % der HNC-Fälle und Todesfälle gemeldet werden [6]. In Australien wurden im Jahr 2020 5168 neue Fälle diagnostiziert, begleitet von 1151 Todesfällen aufgrund der Krankheit [7]. Weltweiten Statistiken zufolge tritt HNC überwiegend bei Männern auf, was zwei- bis viermal häufiger der Fall ist als bei Frauen, wobei die Zahl der Neuerkrankungen auf über 20 pro 100.000 geschätzt wird [8]. Den Daten von The Lancet aus dem Jahr 2021 zufolge liegt das durchschnittliche Diagnosealter für OC bei 60 Jahren. Aktuelle Daten deuten jedoch darauf hin, dass die OPC-Raten bei Menschen unter 45 Jahren steigen [9]. Zusätzlich zu Morbidität und Mortalität stellt HNC aufgrund der späten Diagnose eine schwere Belastung für Patienten und ihre Familien sowie für das Gesundheitssystem dar [6].

Viele Risikofaktoren tragen zur Entwicklung von HNC bei. Rauchen, Kauen von Betelnüssen, Kautabak und Alkoholkonsum sind die Hauptrisikofaktoren für OC [10]. Einer der Hauptrisikofaktoren für OPC ist die Infektion durch Hochrisikostämme des humanen Papillomavirus (HPV) [11,12,13]. HPV ist vor allem an Krebserkrankungen des Oropharynx beteiligt, wobei die Mandeln und der Zungengrund die häufigsten Unterarten darstellen [14,15,16,17]. Die Expression von p16INK4A (p16-positiver/Cyclin-abhängiger Kinaseinhibitor 2 A, Tumorsuppressorprotein) korreliert stark mit einer HPV-Infektion bei HNC [18]. Darüber hinaus gibt es weitere Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von HNC verbunden sind. Dazu gehören schlechte Ernährung, insbesondere ein Mangel an Vitamin A und B, schlechte Mundhygiene, hoher Verzehr von salzigen Lebensmitteln, häufiges Einatmen von Hartholzstaub (bei Nasennebenhöhlenkrebs) und ein geschwächtes Immunsystem System und hohe Strahlenbelastung [19]. Darüber hinaus gibt es ethnische (z. B. chinesische) Faktoren, die die Entwicklung einer Untergruppe von HNC fördern; Nasopharynxkarzinome werden hauptsächlich durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht [2, 7, 20, 21].

Die derzeitige Behandlung von Patienten mit HNC hängt von der Stelle ab, von der der Tumor stammt. Die Behandlungen umfassen häufig eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie in Kombination mit Chemotherapie, Target-Therapie und Immuntherapie. Die Früherkennung von HNC ermöglicht eine frühzeitige Intervention, die zu besseren Ergebnissen führt [2, 22]. Die negativen Auswirkungen der Behandlung sind hoch und oft mit erheblicher Morbidität verbunden. Viele Patienten, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, müssen eine erhebliche finanzielle Belastung (finanzielle Toxizität) tragen, um die entsprechenden Gesundheitsinterventionen zu erhalten, was einen enormen Druck auf den Patienten und seine Familien ausübt [12, 23]. In solchen Ländern ist die primäre Behandlungsmethode, insbesondere für Patienten mit OC, die Operation, da Chemotherapie und Strahlentherapie teuer und weniger leicht verfügbar sind [13]. Doch auch für chirurgische Eingriffe verfügen Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen oft nur über begrenzte Kapazitäten, da es relativ wenig OP-Personal gibt und es an Gesundheitseinrichtungen mangelt, was dazu führt, dass keine rechtzeitige und angemessene chirurgische Versorgung erfolgt [12,13,14]. ]. Ein prospektiver Ansatz zur Suche nach besseren Behandlungsmöglichkeiten besteht in der Entwicklung von Biomarkern, die bei der Auswahl von Medikamenten helfen sollen, die bei Patienten mit HNC wahrscheinlich wirksam sind. Eine Reihe diagnostischer und prognostischer Biomarker werden derzeit in klinischen Studien auf Basis der REMARK-Leitlinien evaluiert, ihre klinische Bedeutung ist jedoch fraglich [24]. In diesem Abschnitt konzentrieren wir uns auf Biomarker, die derzeit zur Behandlung von Patienten mit HNC verwendet werden.

Die Chemotherapie stellt eine wichtige Behandlungsoption bei HNC dar. Cisplatin ist das am häufigsten verwendete Chemotherapeutikum bei HNC-Patienten und wird entweder als systemisches Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Strahlentherapie als Sensibilisator eingesetzt. Cisplatin kann auch zur palliativen Behandlung von HNC-Patienten eingesetzt werden [25]. Cisplatin fördert DNA-Schäden, die sowohl in Krebszellen als auch in normalen gesunden Zellen zur Apoptose führen, wo es schädlich ist. Folglich ist Cisplatin mit ausgeprägter Toxizität verbunden, insbesondere mit Knochenmarksdepression, Nierenschäden und Ototoxizität. Die Toxizität ist häufig dosislimitierend. HNC-Patienten mit Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Nierenversagen oder Diabetes haben ein höheres Risiko, an Nebenwirkungen zu leiden [6]. Bisher wurden viele Studien durchgeführt, um die Mechanismen zu verstehen, die bei Krebserkrankungen zur Chemoresistenz gegen Cisplatin führen, diese sind jedoch noch nicht vollständig geklärt [26]. Basierend auf einer Metaanalyse mit zehn Studien (Stichprobengröße = 1317) haben Atashi et al. berichteten über eine Cisplatin-Resistenz von 33 % [27]. Da Cisplatin die systemische Erstbehandlung für HNC ist, ist es wichtig, die Cisplatin-Resistenz zu überwinden, um die Prognose zu verbessern [28].

Andere Standard-Chemotherapieschemata für HNC-Patienten im Stadium III oder IV umfassen 5-Fluorouracil (5-FU) und Docetaxel/Paclitaxel, die in Kombination mit Cisplatin verwendet werden können [29]. Bei insgesamt 358 HNC-Patienten verbesserte eine kombinierte Strategie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF) das progressionsfreie Überleben (11,0 Monate bei TPF und 8,2 Monate bei Cisplatin und 5-FU) und das Gesamtüberleben (OS) signifikant ) (18,8 Monate bei TPF und 14,5 Monate bei Cisplatin und 5-FU) [30]. Bei HNC-Patienten im Spätstadium (n = 80) führte eine Kombination aus Paclitaxel-, Cisplatin- und 5-FU (PPF)-Behandlungen zu einer Gesamtansprechrate von 88 % und einer OS-Rate von 44 % [31].

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der auf den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) abzielt und im Februar 2004 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde [20, 22]. Cetuximab und andere auf EGFR abzielende Therapien weisen jedoch eine geringe Wirksamkeit auf, insbesondere bei OPC. Dies kann auf Mutationsveränderungen in menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (HER), ihren Liganden und anderen nachgeschalteten Signalwegen zurückzuführen sein [22]. Die vorübergehende Hemmung der Endozytose fördert die Antigenpräsentation von Tumorzellen, was wiederum die Wirksamkeit von EGFR-zielgerichteten Therapien verbessern kann [32]. Allerdings sind weitere präklinische und klinische Studien erforderlich, um den therapeutischen Wert dieses Ansatzes zu belegen. Die Immuntherapie, eine der neueren Behandlungsmöglichkeiten, hat großes wissenschaftliches und klinisches Interesse geweckt. Die FDA hat immuntherapeutische Medikamente wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1), nämlich Nivolumab und Pembrolizumab, zugelassen [33,34,35,36].

In den letzten Jahren hat sich der Versorgungsstandard für Patienten mit HNC rasant weiterentwickelt. Eine chinesische randomisierte Phase-III-Studie GEM20110714 zeigte eine Überlegenheit im progressionsfreien Überleben von Gemcitabin/Cisplatin gegenüber Fluorouracil/Cisplatin als Erstlinienbehandlung bei rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 70 Monaten trat der Tod bei 81,8 % der Patienten in der Gemcitabin/Cisplatin-Gruppe gegenüber 91,7 % in der Fluorouracil/Cisplatin-Gruppe auf, mit einer statistisch signifikanten Hazard Ratio (HR) von 0,72. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 22,1 Monate vs. 18,6 Monate, mit 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 31 % vs. 20,4 % (P = 0,021) und 19,2 % vs. 7,8 % (P = 0,001) [37]. Darüber hinaus wurde in einer mit der Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare-Datenbank verknüpften Studie eine Gesamtkohorte von 1395 Patienten auf ihr Ansprechen auf die Behandlung untersucht, wobei 786 (56 %) Cisplatin und 609 (44 %) Cetuximab erhielten. Die mittlere Nachbeobachtungszeit der Überlebenden betrug 3,5 Jahre. Die HNC-spezifische Mortalität war in der Cetuximab-Kohorte signifikant höher als in der Cisplatin-Kohorte (39 % vs. 25 % nach 3 Jahren: P = 0,0001). Die angepasste HNC-spezifische Mortalitätsrate für Cetuximab betrug 1,65 (95 %-Konfidenzintervall 1,30–2,09; P = 0,0001) im Vergleich zu Cisplatin in den entsprechenden Kohorten (n = 414) [26].

Zusätzlich zu den etablierten Behandlungen wurden kürzlich mehrere Medikamente für HNC entwickelt und werden derzeit getestet. Diese neuen Behandlungen befinden sich derzeit in klinischen Studien der Phasen 1 und 2, wobei der Schwerpunkt hauptsächlich auf der Entwicklung gezielter Therapeutika liegt, die in Kombination mit herkömmlichen Therapien eingesetzt werden können. Zu diesen gezielten Therapien, die sich in klinischen Studien befinden, gehören Erlotinib, ABT-510 und Bevacizumab, bei denen es sich um neuartige Therapien für HNC handelt.

Basierend auf der Website für klinische Studien (https://clinicaltrials.gov) [38] wurden 2670 klinische Studien erfasst (um aktuelle Behandlungskombinationen sowie neuartige Behandlungen zu testen), während weltweit nur 1085 abgeschlossen wurden. Von den abgeschlossenen Studien haben 248 günstige Ergebnisse gezeigt, darunter ein verbessertes Gesamtüberleben (z. B. Pemetrexed plus Gemcitabin), eine geringere Rezidivrate (z. B. synergistische Wirkung von Cetuximab, Hydroxyharnstoff, Fluorouracil und Strahlentherapie), die niedrige Inzidenzrate nicht hämatologischer Erkrankungen und hämatologische toxische Nebenwirkungen (z. B. synergistische Wirkung von Kanglaite und Chemotherapie) usw. [38].

Trotz aller Bemühungen bleiben die Überlebensraten für HNC niedrig, insbesondere für p16-negative Tumoren. Die Rückfallrate ist hoch und es gibt viele Gründe dafür, dass aktuelle Behandlungen häufig unwirksam sind [1]. HNC ist eine gut heilbare Krankheit, wenn sie im Frühstadium diagnostiziert wird, frühe Läsionen sind jedoch normalerweise asymptomatisch und aufgrund ihrer anatomischen Lage oft verborgen [39]. Die späte Diagnose der Erkrankung [40] führt sowohl zu einer schlechten Prognose mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von < 50 % als auch zu hohen Gesundheitskosten [2]. Trotz einer Kombination aus lokalisierten und systemischen Behandlungen sprechen 40 % der HNC-Patienten im Spätstadium nach der Erstlinientherapie nicht an oder treten erneut auf. Innerhalb von zwei Jahren würden 50–60 % dieser Patienten ein lokoregionäres Rezidiv erleiden. Darüber hinaus entwickeln 20–30 % dieser Patienten Fernmetastasen [41, 42].

HNC-Tumoren sind eine heterogene Gruppe von Tumoren, die aus der Kopf-Hals-Region stammen und es gibt verschiedene Subtypen [43]. Frühere Studien haben HNC auch für die Therapie in einer Einheit gebündelt. Dies hat zu Behandlungsfehlern und Todesfällen geführt. Wir verstehen jetzt, dass aufgrund der Tumorheterogenität jeder HNC-Subtyp unterschiedlich behandelt werden sollte. Beispielsweise unterziehen sich Mundkrebspatienten überwiegend einer Operation mit anschließender Radiochemotherapie, während das Frühstadium von Nasopharynxkrebs mit Strahlentherapie als primärer und einziger Heilbehandlung behandelt wird [9]. Dies liegt daran, dass jeder HNC-Subtyp anatomisch, pathologisch und molekular unterschiedlich ist und mehr tumorunabhängige Behandlungen erfordert.

Im Gegensatz zu Lungenkrebs und Brustkrebs weisen HNCs keine gemeinsamen „Hot Spots“ bei Tumormutationen auf. Bei den meisten bekannten genetischen Veränderungen handelt es sich um Funktionsverluste von Tumorsuppressorgenen wie TP53 (ca. 70 % aller Fälle) [44] und p16INK4a (65 % aller Fälle) [45] oder die Aktivierung von Onkogenen wie EGFR (90). % in allen HNC-Fällen überexprimiert) [46] und PIK3CA (21 % mutiert in HNC-Fällen) [22].

Chemotherapieresistenz hat einen erheblichen Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit und führt zu schlechten Prognosen bei HNC-Patienten [42]. Die Behandlung mit Cisplatin, 5-FU und Paclitaxel/Docetaxel-Behandlungen verursacht vier primäre Resistenzmechanismen: Reparatur von DNA/RNA-Schäden (Krebszellen widerstehen Schäden durch Chemotherapie), Medikamentenausfluss (Reduzierung der intrazellulären Chemotherapiespiegel), Apoptose-Hemmung (Krebszellen hemmen Apoptose-Protein). und EGFR/FAK/NF-κB-Aktivierung (solche Signalwege fördern den Arzneimittelausfluss, fördern die Zellproliferation, hemmen die Apoptose) [29]. Im Zusammenhang mit den genannten Behandlungen wurden verschiedene zelluläre Biomarker identifiziert. Beispiele für solche Marker sind ERCC1 (verursacht DNA-Reparatur bei Verwendung von Cisplatin) [47], MDR1 (verursacht Arzneimittelausfluss bei Verwendung von Cisplatin [48], Paclitaxel [49] und Docetaxel [50]), Livin (verursacht Apoptose-Hemmung bei Verwendung von Cisplatin und 5- FU) [51] und BST2 (verursacht EGFR/FAK/NF-κB-Aktivierung bei der Verwendung von Cisplatin) [52].

Um die oben genannten Herausforderungen bei aktuellen Behandlungen zu überwinden, besteht ein ungedeckter klinischer Bedarf an der Entwicklung präklinischer Modellsysteme, um die Reaktionen auf die Behandlung einzelner Patienten genau vorherzusagen und Biomarker mit hoher Sensitivität und Spezifität unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen mit der Tumormikroumgebung (TME) zu finden. Präklinische Modellsysteme würden personalisierte Behandlungsmodalitäten für HNC-Patienten erleichtern [53], indem HNC-Patienten identifiziert werden, die vor der Verabreichung wahrscheinlich auf bestimmte Behandlungen ansprechen, und Patienten vor ungerechtfertigten Toxizitäten bewahrt werden.

In-vitro-Modellsysteme sind wichtige Instrumente in der Krebsforschung, um Karzinogene, ihre Beteiligung an molekularen Signalwegen während des Tumorwachstums und der Metastasierung sowie Arzneimitteltests und -entwicklung zu identifizieren (54, 55). In seinem dritten Artikel zu den Merkmalen von Krebs schlug Hanahan vierzehn biologische Eigenschaften vor, die zur Entstehung von Krebs führen, nämlich die Erhaltung proliferativer Signale, die Widerstandsfähigkeit gegen Wachstumssuppressoren, die Bekämpfung der Apoptose, die Ermöglichung der unsterblichen Replikation, die Auslösung der Angiogenese, die Aktivierung von Wachstum und Metastasierung sowie die immunsuppressive Natur des Tumors. Entzündung im Tumor, Veränderung des Zellstoffwechsels, genomische Instabilität und Mutation, epigenetische Neuprogrammierung, Auslösung und Aufrechterhaltung der Plastizität, zelluläre Seneszenz und Mikrobiom-Polymorphismus [56]. Daher ist es wichtig, In-vitro-Zellkulturmodelle zu identifizieren, die alle, wenn nicht sogar die meisten dieser Tumoraktivitäten genau erfassen können. In-vitro-Modelle für solide Tumoren reichen von 2D-Krebszelllinien bis hin zu Tumoroiden [57]. Die Auswahl der In-vitro-Modellsysteme hängt von den Forschungszielen ab [58]. Beispielsweise kann das Arzneimittelscreening vor Studienbeginn in 2D-Zellkulturen durchgeführt werden, wohingegen Krankheitsmodellierung (Tumorwachstum/-proliferation, Migration und Invasion) und patienteneigenes Krebszellen-Arzneimittelscreening in Tumoroiden durchgeführt werden sollten [59].

Der Hauptbestandteil jedes In-vitro-Tumormodells sind die jeweiligen Krebszellen selbst [60]. Krebszelllinien lassen sich leicht züchten und ihr molekulares Profil kann in öffentlich zugänglichen Datenbanken gefunden werden, z. B. der Cancer Cell Line Encyclopaedia (CCLE) [61, 62]. Die Zelltypen können von vom Patienten stammenden Zellen, etablierten Zelllinien, Stammzellen, Immunzellen usw. variieren. Für eine geeignete Krebszellkultur sind Faktoren wie biophysikalische Eigenschaften, z. B. Sauerstoffdruck, Temperatur, pH-Wert, Zustand der extrazellulären Matrix ( ECM) und biochemische Reagenzien müssen bei der Entwicklung von Modellen für In-vitro-Kulturtests berücksichtigt werden [54].

In-vitro-Krebszellmodellsysteme entwickelten sich ursprünglich als 2D-Kulturen. In jüngerer Zeit sind 3D-Kultursysteme entstanden (Abb. 1) [55]. Vereinfacht ausgedrückt wird die 2D-Zellkultur entweder in Suspension oder durch Adhäsion an Zellkulturflaschen gezüchtet [63]. Da immortalisierte HNSCC-Zelllinien leicht zu pflegen und zu vermehren sind, werden sie häufig zur Entdeckung neuer molekularer Ziele und neuartiger niedermolekularer und biologischer Behandlungen eingesetzt (64). Solche 2D-Zellkultursysteme werden überwiegend von pharmazeutischen und biotechnologischen Unternehmen als präklinische Methode eingesetzt, da sie reproduzierbar, kostengünstig und veränderbar sind und im Hochdurchsatzscreening (HTS) eingesetzt werden können [59]. Der Nachteil von 2D-Zellmonokulturen besteht jedoch darin, dass sie nicht in der Lage sind, die Tumorarchitektur und das TME zu erfassen, die eine wichtige Rolle bei der Reaktion der Zellen auf Medikamente spielen, und daher bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten verwendet werden können [65]. Aus diesen Gründen wurden Stromazellen wie Fibroblasten und mesenchymale Stammzellen (MSC) in 2D-Kulturen eingebaut, um komplexe Zell-Zell-Interaktionen in Gegenwart von Krebsmedikamenten zu berücksichtigen [66, 67]. Von Krebs stammende Fibroblasten können die Cisplatin-Arzneimittelresistenz in HNC-Zellen fördern oder hemmen [67]. Außerdem zeigten mit MSC kokultivierte Speicheldrüsenkrebszellen eine höhere Resistenz gegen Medikamente wie Paclitaxel und 5-Aza-2'desoxycytidin [66]. Allerdings modellieren selbst hochentwickelte 2D-Kultursysteme nicht die entscheidende Tatsache, dass sich solide Tumoren in drei Dimensionen (3D) entwickeln. Daher wurden 3D-Sphäroid-Zellkulturmodelle entwickelt, um die Arzneimittelreaktionen in vitro zu testen [43]. Bei der Behandlung mit Cisplatin [68, 69], Cetuximab [68, 69] und dem mTOR-Inhibitor AZD8055 [64, 69] kam es zu signifikanten Veränderungen der Arzneimittelsensitivität (IC50) zwischen 2D- und 3D-Kultur aus HNSCC-Zelllinien. Für Arzneimittelscreening-Studien bei HNC wurden mehrere Strategien zur Kultivierung von Zellen in 3D entwickelt. Einige Beispiele für 3D-Sphäroidkulturen sind adhärente Sphäroide [70], hängende Tropfenkulturen [71], nicht haftende Beschichtungen wie Agarose [72], Kollagen oder ultraniedrige Befestigungsplatten mit rundem Boden [68, 70] oder wachsende 3D-Kulturen in gerührten Systemen wie Bioreaktoren [68]. 3D-Sphäroidmodellsysteme sind wichtig für die Entdeckung biopharmazeutischer Arzneimittel, da sie wiederholbar, robust und einfach zu verwenden sind, die physiologische Mikroumgebung nachbilden können und sich ideal für das Hochdurchsatz-Screening eignen [73]. Allerdings fehlen einem Sphäroid-Monokultursystem einige der Tumor-Stroma-Komponenten und andere Zelltypen. Zur Lösung dieses Problems wurden Sphäroide verwendet, die aus Tumorzellen mit Stammzellen [74, 75] oder mit krebsassoziierten Fibroblasten [69] oder einer Monoschicht aus Fibroblasten/Epithelzellen (Keratinozyten) bestehen [76].

1a Monolayer-Monokultur, 1b Monolayer-Mischkultur (z. B. Fibroblasten, mesenchymale Stammzellen), 2a Monokultur-Sphäroide, die an der Flasche haften, 2b Mischkultur-Sphäroide, die an der Flasche haften, 2c Sphäroide in der Methode des hängenden Tropfens, 2d Sphäroide, die in einem Medium mit 3D suspendiert sind Matrix, z. B.: Agarose, 2e-Sphäroide, suspendiert in einem Medium unter Verwendung von U-Bodenplatten mit geringer Befestigung, 2f-Sphäroide in gerührten Systemen, wie z. B. Bioreaktoren, 3a und 3b, von Patienten stammende Tumoroide: Einzelne Zellen, die aus Tumorproben von Patienten stammen und in 3D-Matrizen suspendiert sind, wie z Matrigel oder Cultrex BME2.

Einer der Gründe für die Mischung verschiedener Zelltypen besteht darin, parakrine Verbindungen zwischen Tumorzellen und Stromazellen zu verbessern, um In-vivo-Aktivitäten nachzuahmen. Es wurde gezeigt, dass diese heterotypischen Zell-Zell-Interaktionen kompaktere 3D-Sphäroide erzeugen und die interzelluläre Kommunikation und Genexpression von Tumorzellen verändern, was zu einer veränderten Proliferation und Migration von Tumorzellen führt (75, 76). Solche Sphäroidzellkultur-Modellsysteme werden normalerweise aus etablierten Zelllinien hergestellt und sind daher nicht in der Lage, den wahren Tumor und die Zell-Zell-Komplexität nachzubilden, was den personalisierten Ansatz behindert [77].

Von Patienten stammende Organoide/Tumoroide sind eine mögliche Lösung für die Probleme, die wir bei der Verwendung von Sphäroidkulturen oder 2D-Zellkulturen für Arzneimitteltests gesehen haben. Dies liegt vor allem daran, dass Krebsorganoide/Tumoroide den In-vivo-Status des Tumors besser nachahmen können. Darmkrebs-Tumoroide waren die ersten, die etabliert wurden und sind derzeit die am häufigsten untersuchten Modellsysteme. Anschließend wurden andere Krebsarten wie Leber-, Bauchspeicheldrüsen-, Magen-, Gehirn-, Prostata-, Eierstock-, Lungen- und Speiseröhrenkrebs untersucht und dabei festgestellt, dass Tumoroide die histopathologischen, genomischen und funktionellen Merkmale der Primärtumoren treu bleiben. Darüber hinaus können Tumoroide kryokonserviert werden und somit für das Biobanking verwendet werden. Dieses Merkmal der Tumoroide wird später im Übersichtsteil ausführlich beschrieben (Abb. 2).

Vor- und Nachteile sowie in der Kultur verwendete Zelltypen.

Präklinische Krebsforschung wird routinemäßig mit immortalisierten menschlichen Krebszelllinien durchgeführt [78], aber zunehmend werden auch von Patienten stammende Xenotransplantate (PDXs) verwendet, da sie die ursprüngliche Tumorheterogenität und Tumor-Stroma-Wechselwirkungen aufrechterhalten [79, 80]. Allerdings ist die Erstellung eines PDX ein langwieriger und kostspieliger Prozess [81]. Tumoroide wurden entwickelt, um die Einschränkungen bei der Verwendung von PDXs zu beseitigen. Die Ergebnisse beider Tests waren vergleichbar; Tumor-Medikamenten-Screenings lassen sich jedoch besser standardisieren und können routinemäßig, in kürzerer Zeit und mit einer begrenzten Menge an Patientengewebe durchgeführt werden [80, 82]. Die meisten menschlichen Tumoroide stammen aus therapienaiven Primärtumoren von Patienten, die sich der Operation vor einer Strahlentherapie und anderen systemischen Behandlungen unterzogen haben. In anderen Forschungen wurden pluripotente Stammzellen (PSCs) oder adulte Stammzellen (ADSCs) [83], mutierte Zellen, zur Generierung von Tumormodellen durch Manipulation von Genen mit Methoden wie Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) [84], Gentransfer [ 85] und RNA-Interferenzmethoden [86].

Um die genetische Heterogenität der Tumoren zu verstehen, insbesondere im Rahmen der Krankheitsmodellierung, liegt der Forschungsschwerpunkt auf dem genetischen und epigenetischen Status von Tumoroiden/Organoiden. Genetische Veränderungen, die in Tumoren vorhanden sind, werden mithilfe von Tumoroiden erfasst und als solche verwendet, um das Fortschreiten der Krebserkrankung eines Patienten und das Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen [87]. Beispielsweise können bei Darmkrebs Treibermutationsgene wie APC, KRAS, TP53, SMAD4, Wnt und PIK3CA in kolorektalen Tumoren gefunden werden [88].

Bei der Erforschung von Lebertumoren wurden Mutationen in den CCND1- und CDKN2A-Genen gefunden, die mit dem Zellzyklus assoziiert sind, sowie in Genen, die mit der Chromatin-Remodellierung assoziiert sind (ARID1A und ARID2) [89]. Bei Blasenkrebs wurden in der Tumorforschung Mutationen in TP53 und FGR3 gefunden [90]. Tumoroide können die Heterogenität des ursprünglichen Tumors auch nach 16 Passagen beibehalten [77]. Dies ist ein wichtiger Aspekt bei der Verwendung von Tumoroiden. Mit dieser Funktion der Rekapitulation des ursprünglichen Tumors hat die Tumorforschung Licht auf die Identifizierung bekannter Mutationen und neuer genetischer Variationen während der Tumorprogression mithilfe der Whole-Exome-Sequenzierung (WES) geworfen. Selbst nach mehreren Passagen weisen Tumoroide ähnliche Mutationen wie ihr ursprünglicher Tumor auf [91], was unterstreicht, dass diese als zuverlässige präklinische Modelle verwendet werden können. Kürzlich wurde eine starke klonale Dynamik in Tumoroiden beschrieben, die zu bereits vorhandenen kleineren Subklonen führt [92]. Die inhärente genomische Instabilität von Krebszellen, wie auch bei allen anderen Modellen, dürfte bei der kontinuierlichen Vermehrung organoider Modelle zu völlig neuartigen genetischen Veränderungen führen. Dies wurde bei verschiedenen Krebsarten gezeigt, nämlich Niere [93], Darmkrebs [94], Prostata [95], Leber und Bauchspeicheldrüse [96]. Da übereinstimmende genomische Daten zu mehreren Zeitpunkten während der Passage von Tumoroiden verfügbar werden, werden zukünftige Studien erforderlich sein, um das Ausmaß der genomischen Evolution in Krebsorganoiden zu charakterisieren. Daher sind Tumoroide nützliche Modellsysteme, um Biomarker für Treibermutationen zu finden, die das Tumorwachstum und das Fortschreiten der Krankheit als Tumoroid fördern. Dies ist auf die Erstellung einer erheblich großen Tumorsammlung (Biobanking) zurückzuführen, die die Darstellung seltener Genotypen sowie die statistische Aussagekraft zur Erkennung molekularer Marker für die Arzneimittelreaktion erhöhen würde. Außerdem wurden Tumoroide verwendet, um die subklonale Heterogenität zu identifizieren, die die Hauptursache für die Resistenz gegen moderne Krebsbehandlungen ist.

Von Patienten stammende Tumoroide wurden ursprünglich zur Krankheitsmodellierung und zur Erfassung genetischer Instabilität verwendet. Derzeit werden Tumoroide für das Screening nach Angriffszielen für Medikamente sowie für die Prüfung der Wirksamkeit von Medikamenten verwendet (Abb. 3), was eine Präzisionsmedizin ermöglicht, die die Prävention und Behandlung von Krankheiten an individuelle Unterschiede in den Genen, der Umwelt und dem Lebensstil anpasst.

Tumoroide können für Biobanking verwendet werden, eine systematische und einfache Möglichkeit, klinisches Material von Patienten für zukünftige Forschungen aufzubewahren. Tumoroide können charakterisiert werden, um Biomarker zu identifizieren, die eine Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs, der Zellherkunft, der Fähigkeit zur Arzneimittelresistenz und der Verbindung von patientenspezifischem Genotyp und Phänotyp spielen (Omics-Profiling – z. B. Genomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik).

Frühere Forschungen zum Organoid-Kulturmodell (präklinisch) wurden 2009 von Hans Clevers und seinem Team unter Verwendung von Lgr5+-Darmstammzellen durchgeführt [97]. Der erstmalige Einsatz von Tumoroiden für das Arzneimittelscreening erfolgte jedoch durch Van de Wetering et al. im Jahr 2015 [98]. Seitdem hat das Arzneimittelscreening mithilfe patienteneigener Tumoroide erhebliche Fortschritte gemacht. Der größte Teil der bisherigen Forschung wird mit kolorektalen Tumoren für das Arzneimittelscreening durchgeführt. Van de Wetering et al. haben eine Effizienz von 90 % bei der Entwicklung erfolgreicher, von Patienten gewonnener kolorektaler Tumoroide für das Arzneimittelscreening erreicht. Sie haben Tumoroide in einem 384-Well-Format entwickelt und dabei die Zelllebensfähigkeit auf Lumineszenzbasis ausgelesen, um die Arzneimittelanfälligkeit zu ermitteln. Solche Tumoroide wurden in Arzneimittelscreenings mit hohem Durchsatz verwendet. Die Ergebnisse deuten auch auf die Gen-Arzneimittel-Assoziation von Tumoroiden hin. Beispielsweise waren Tumoroide mit TP53-Mutationen resistent gegen Nutlin3a (MDM2-Inhibitor) und Tumoroide mit KRAS-Mutationen waren resistent gegen Cetuximab (EGFR-Inhibitor). Ähnliche Untersuchungen wurden mit Brustkrebs-Tumoroiden durchgeführt [99]. Es wurden molekulare und genetische Ähnlichkeiten zwischen den Tumoroiden und dem ursprünglichen Tumor nachgewiesen, und diejenigen mit BRCA-Mutationen reagierten empfindlich auf PARP-Inhibitoren, was mit klinischen Arzneimitteltests übereinstimmt [100].

Pauli et al. haben mehrere Krebsarten aus unterschiedlichen anatomischen Lokalisationen zur Etablierung von Tumoroiden herangezogen [101]. WES wurde durchgeführt, um genetische Ähnlichkeiten zwischen Tumoroiden und Primärtumoren zu bestätigen (96 %). Darüber hinaus gibt es Bestrebungen, bekannte Gen-Arzneimittel-Assoziationen (n = 160) bei Tumoroiden mithilfe eines Hochdurchsatz-Arzneimittelscreenings mit Genomanalyse zu nutzen [101]. In ähnlicher Weise haben einige Studien die Ergebnisse medikamentöser Behandlungen mithilfe von Genomanalysen der Krebsorganoide vorhergesagt [102].

Das Drogenscreening ist eine der wichtigsten Komponenten zur Erkennung arzneimittelbedingter Nebenwirkungen [103]. In Studien wurden Organoide aus gesunden menschlichen Organen wie Nieren, Leber und Darm verwendet, um die Arzneimittelresistenz zu überprüfen [104]. Darüber hinaus wurden mit Darmorganoiden durchgeführte Studien zur Identifizierung des Medikamenteneinstroms, -ausflusses und -stoffwechsels verwendet, was das Potenzial zur Bestimmung der Pharmakodynamik von Medikamenten in der Zukunft zeigt [105].

Die Heterogenität von Krebs hat einen großen Einfluss auf die Behandlungsergebnisse. Infolgedessen wird die Präzisionsmedizin immer wichtiger, da individuelle Krebsbehandlungspläne entwickelt werden, die auf immer spezifischeren Prognosemarkern und hochgradig zielgerichteten Therapien basieren. Personalisierte Tumoroide, die von einzelnen Patienten stammen, können für genomische/transkriptomische Tests verwendet werden [106]. Aufgrund der genomischen Komplexität mangelt es an Verständnis der Pharmakogenomik in der Onkologie [107]. Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit personalisierter Krebsmedizin auf der Grundlage der Rekapitulation genomischer und histologischer Merkmale zu ermitteln [108]. Gut konzipierte, vom Patienten stammende Tumoroide können das nützlichste Werkzeug für die Präzisionsmedizin sein, da Tumoroide sowohl aus einer kleinen Tumorprobe als auch aus verschiedenen Regionen des Tumors gewonnen werden können und daher in der Lage sind, nach prognostischen Biomarkern und Krebsmedikamenten zu suchen und Optimierung der Immuntherapie [109]. Krebsorganoide können verwendet werden, um die Mechanismen zu definieren, die der Immunität zugrunde liegen, da der Tumor tumorinfiltrierende Lymphozyten und andere Immunzellen enthalten kann, die dafür sorgen, dass sie die wichtigsten molekularen und zellulären Merkmale von Primär- oder Sekundärtumoren rekapitulieren[110]. Das Fehlen von Gefäßen bei Tumoroiden schränkt jedoch ihre Fähigkeit ein, als genaue Modelle zur Untersuchung der Auswirkungen von Immuntherapien verwendet zu werden[111]. Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurden komplexe Krebsorganoidmodelle entwickelt, indem Krebsorganoide gemeinsam mit Immunzellen [112], krebsassoziierten Fibroblasten [113] und mesodermalen Vorläuferzellen [111, 114, 115] kultiviert wurden. Darüber hinaus kann die Co-Kultivierung von Tumoroiden mit mononukleären Zellen des peripheren Bluts oder Immunzellen aus Lymphknoten Krebs-Immunitätszyklen modellieren, wie z. B. die Freisetzung von Krebszellantigenen/Krebszellpräsentation, T-Zell-Priming/Aktivierung, T-Zell-Transport/Infiltration in den Tumor , T-Zell-Erkennung/Abtötung von Krebszellen [111, 115, 116]. Zur langfristigen Erhaltung von Immunzellen wurden zusätzliche Ergänzungsmittel wie Anti-CD28-, Anti-CD3- und IL-2-Antikörper vorgeschlagen [111, 117]. Zahlreiche klinische Studien wurden durchgeführt, um die verschiedenen Anwendungen von Tumoroiden und ihre Wirksamkeit in der Präzisionskrebsimmuntherapie zu bewerten [111, 118]. Die Optimierung von Arzneimittel-Screening-Plattformen im Hinblick auf Sensitivität und Robustheit ist daher ein entscheidender Aspekt, bevor basierte Organoid-basierte Modelle in der klinischen Praxis eingesetzt werden können [110].

Eine der ersten Veröffentlichungen auf dem Gebiet der HNC-abgeleiteten Tumoroide stammt von Tanaka et al. [119]. Sie haben eine Methode namens Cancer Tissue-Originated Spheroide (CTOS) eingeführt, die auf einem von Kondo et al. entwickelten Protokoll basiert. [120]. Die restlichen Arbeiten auf diesem Gebiet wurden von den Gruppen Clevers und Driehuis [77, 121, 122] sowie den Forschungsgruppen Kijima und Nakagawa [123, 124] veröffentlicht. Obwohl sich die Forschungsgruppe von Kijima und Nakagawa hauptsächlich auf das Adenokarzinom des Ösophagus (EAC) und das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) konzentriert hat, haben sie behauptet, dass diese Methode für die Verwendung bei HNC angepasst werden kann [123, 124]. Tabelle 1 zeigt die für die HNC-Tumoroidforschung verwendeten Methoden.

Bei der Entwicklung von Tumoren ist es wichtig, dass die verwendete Methode keinen Einfluss auf den In-vivo-Tumorstatus hat. Tanaka et al. erwähnen nicht, wie ihre Proben gesammelt wurden [119]. Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien betonen jedoch die Bedeutung geeigneter Probenentnahme- und Gewebeverarbeitungsprotokolle. Bei den Methoden von Clevers und Driehuis wurden Tumorproben in Advanced Dulbecco's Modified Eagle Medium/Ham's F-12 (Advanced DMEM/F12) mit L-Alanyl-L-Glutamin, einem Dipeptidersatz für L-Glutamin (1× GlutaMAX), gesammelt ) und umfasste Penicillin-Streptomycin, HEPES und Primocin [62]. In einer kürzlich von derselben Gruppe veröffentlichten Studie wurde die Zugabe eines Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitors (Y-27632) empfohlen, der die Proliferation von Tumorzellen in Organoidkulturen unterstützt [92]. Sie raten auch vom Probentransport in sterilisiertem eiskaltem PBS ab, da dies zum Zelltod führen kann. Sie unterstreichen, wie wichtig es ist, die Lebensfähigkeit der Tumorprobe (rosafarben) während der Entnahme und des Transports aufrechtzuerhalten. Mit der Methode von Clevers und Driehuis konnten lebensfähige Organoide bis zu 72 Stunden lang bei 4 °C aufbewahrt werden [92]. Kijima und Nakagawa empfehlen jedoch den Transport von Proben in nassem Eis (4 °C). Für den Transport über Nacht in Basalmedium, das DMEM/F12 mit 1× GlutaMAX inklusive 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES), Antibiotika-Antimykotikum und Gentamicin enthält, wurden verwendet.

Bei der CTOS-Methode haben Tanaka et al. Das Tumorgewebe wurde in HBSS (Invitrogen, Carlsbad, CA) gewaschen und anschließend das nekrotische Gewebe entfernt. Anschließend wurde die Tumorgewebeprobe mechanisch in kleine Stücke zerkleinert und erneut mit HBSS gewaschen. Die zerkleinerten Proben wurden mit 0,28 Einheiten/ml Liberase DH (Roche, Basel, Schweiz) und 10 μg/ml DNase I (Roche) in DMEM/Ham's F12-Medium (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan) unter ständigem Rühren verdaut 2 Stunden bei 37 °C. Die verdauten Proben wurden schrittweise durch ein Metallnetz mit einem Porendurchmesser von 100 μm (Sigma Aldrich) und einem 40 μm-Netz (BD Falcon, Franklin Lakes, NJ, USA) filtriert. Die gesammelten Fragmente wurden in Kulturschalen mit extrem geringer Bindung (Corning, Corning, NY) 24–72 Stunden lang mit StemPro hESC (Invitrogen) und 8 ng/ml bFGF (Invitrogen) gezüchtet, um CTOS zu erzeugen. CTOSs wurden auf Matrigel übertragen und nach Abschluss der Bildung in einem Wachstumsmedium kultiviert. Die Autoren erwähnten, dass bestehende CTOS-Zelllinien für mehr als fünf Passagen kultiviert werden könnten und STR-Profiling bestätigte genetisch einzigartige Zelllinien. Diese Aussage führt zu der Frage, ob CTOS mehr Sphäroidqualitäten als Tumorqualitäten aufweist, da das COTS aus genetisch einheitlichen Zelllinien besteht. Die Methodik ist relativ einfach; Allerdings lag die Erfolgsquote bei 30,2 % und damit niedriger im Vergleich zu anderen Methoden.

Die Probenverarbeitung für beide in Tabelle 2 aufgeführten Protokolle beginnt mit der mechanischen Fragmentierung der Tumorproben. Für den enzymatischen Aufschluss verwendete Clevers 12,5 % Trypsin [77], während Kijima und Nakagawa eine Mischung aus Collagenase IV, Y-27632 und HBSS-DF (HBSS-DFCY) zum Aufschluss der Tumorprobe und später 0,25 % Trypsin mit DNase verwendeten Ich wurde zur weiteren Verdauung hinzugefügt [123]. Bei beiden Methoden wird ein 100-µm-Sieb verwendet, um die Zellen aus der Mischung zu filtern [77, 123]. Clevers suspendierte Zellen in Cultrex-Wachstumsfaktor reduzierten BME Typ 2 [77], während Kijima und Nakaga Matrigel verwendeten [123]. Die organoiden Kulturkomponenten sind bei jeder Methode unterschiedlich (Tabelle 2). Nach der Etablierung der Organoidkultur passieren beide Teams die Organoide innerhalb von 7–14 Tagen und wechseln das Medium innerhalb von 2–3 Tagen. In Anbetracht der Effizienz dieser Methoden geben beide an, eine Erfolgsquote von 60–80 % zu haben [77, 121, 123].

Tanaka et al. haben die Reaktion von Organoiden und ihren entsprechenden Zelllinien auf Cisplatin und Docetaxel untersucht, um festzustellen, ob Organoide geeignete Modelle für Arzneimittelstudien sind. Bezeichnenderweise haben sie ein Organoid (MDA-HN-2C) aus einem Rückfallpatienten geschaffen, der sich einer Behandlung mit Strahlentherapie, Cisplatin, Docetaxel und Cetuximab unterzogen hatte. MDA-HN2016-2, eine aus dem Organoid MDA-HN-2C abgeleitete Zelllinie, weist im Vergleich zu anderen Zelllinien den höchsten IC50 auf. Außerdem erwähnten die Autoren, dass MDA-HN-2C im Vergleich zu MDA-HN2016-2 eine signifikante Resistenz gegen Docetaxel aufwies. Sie führten Drogentests mit drei weiteren Organoidlinien (MDA-HN-1C, -18C und -21C) durch, die unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber Cisplatin zeigten. Insgesamt betrug der IC50-Wert von Cisplatin für MDA-HN-1C, MDA-HN2016-2, -18 und -21 0,76 µmol/L, 0,80 µmol/L, 1,12 µmol/L und 0,42 µmol/L und der IC50-Wert von Docetaxel betrug 1,57 nmol/L. L, 0,59 nmol/L, 0,49 nmol/L und 0,30 nmol/L. Sie haben die genomischen Biomarker dieser Patienten oder Organoide nicht untersucht, konnten jedoch den Unterschied in der Cisplatin-Empfindlichkeit dieser Patienten aufgrund der Expression von Wildtyp-p53 (höhere Empfindlichkeit gegenüber Cisplatin) im Vergleich zu p53-Null- und mutierten p53-tragenden Zellen (weniger empfindlich) nachweisen zu Cisplatin) [119].

Clevers und Driehuis‘ HNC-abgeleitete Tumorkulturmethoden wurden verwendet, um die Wirksamkeit aktueller Chemotherapie, Strahlentherapie und gezielter Therapien zu testen. Zunächst testeten sie häufig verwendete Medikamente wie Cisplatin, Carboplatin und Cetuximab. Später verwendeten sie Strahlentherapie (Graues Feld) bei Organoiden oder eine Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie, um die Synergie bei Organoiden zu bewerten. Dazu gehörten auch gezielte Therapien wie Alpelisib (PIK3CA-Inhibitor), Vemurafenib (BRAF-Inhibitor), Niraparib (PARP-Inhibitor), Everolimus (mTOR-Inhibitor) und AZD4547 (FGFR-Inhibitor) in HNC-abgeleiteten Organoid-Kulturmodellen zur Messung der ATP-Spiegel anhand des Zelltiters -Glo (3-D Reagent, Promega) und die Lumineszenzmethoden (Spark Multimode Microplate Reader, Tecan) zur Bestimmung des IC50 von Arzneimitteln [77]. Forscher haben auch die Metrikmethode der Wachstumsratenhemmung (GR) verwendet, gekoppelt mit der Fläche unter der Kurve (AUC) und IC50-Messungen. Beispielsweise wurden Medikamente wie Carboplatin und Alpelisib verwendet, um die Arzneimittelsensitivität von HNC-Tumoroiden zu demonstrieren. Die Drogenscreening-Methodik ähnelte der zuvor veröffentlichten Forschungsmethode von Clevers und Driehuis [121].

Die HNC-abgeleiteten Organoid-/Tumoroid-Protokolle von Clevers und Driehuis wurden unter Verwendung von gesunden, normalen Mundschleimhaut- und Tumorgewebe- bzw. Biopsieproben entwickelt. Zu den Protokollen gehört die Charakterisierung von Tumoren anhand von Histologie, Genexpression und Mutationsprofilen (77, 121). Sie haben die erste 3D-Modellstudie für das Herpes-simplex-Virus (HSV) bereitgestellt und in Studien zum humanen Papillomavirus (HPV16) herausgefunden, dass Keratinozyten für die Virionproduktion unerlässlich sind. In ihrer Studie zeigen sie, dass 50–90 % der Tumoroide EGFR überexprimieren. Allerdings ist EGFR kein wirksamer prognostischer Biomarker für Cetuximab [122]. Ebenso korrelierte das Vorhandensein von PIK3CA-Genmutationen nicht mit dem Erfolg der Alpelisib-Behandlung. Sie testeten den Einsatz von Vemurafenib in zwei Tumorlinien mit BRAF-Mutationen. Nur eine Zelllinie zeigte eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament. Andere zielgerichtete Therapien (Everolimus, Niraparib und AZD4547) wurden an einer Gruppe von Tumoroiden ohne Mutationen in PARP, MTOR und FGFR getestet und führten zu unterschiedlichen Empfindlichkeiten gegenüber den Therapien. Sie vermuteten, dass dies auf eine nachgeschaltete genetische Aktivierung zurückzuführen sein könnte, die die Wirkung der Zieltherapie beeinträchtigt [121]. Clevers et al. versuchten auch, Tumoroide mit Kokulturen von Immunzellen zu etablieren, die eine 3D-Gewebearchitektur für medikamentöse Behandlungen bereitstellen [77].

Kijima und Nakagawa verwendeten ein HNC-abgeleitetes Tumorkulturmodellsystem, um die Arzneimittelreaktion von Cisplatin und Paclitaxel mithilfe der Cell Titer-Glo 3D-Methode zu bestimmen [123, 124]. Ähnlich wie bei der Methode von Clevers und Driehuis betonten Kijima und Nakagawa die Bedeutung der Verwendung von Tumoroiden in einer Hochdurchsatzumgebung zum Testen der Arzneimittelempfindlichkeit [124]. Kijima et al. haben CD44 als Biomarker für das Medikamentenziel verwendet, da CD44 im Vergleich zur normalen Schleimhaut stark auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert wird. Sie haben gezeigt, dass das Chemotherapiereagenz Fluorouracil (5Fu) eine höhere Resistenz gegen CD44-exprimierte Zellen aufweist. Sie betonen auch die Rolle der Tumorumgebung, zu der Immunzellen, Endothelzellen und krebsassoziierte Fibroblasten gehören. Darüber hinaus hat dieselbe Gruppe vorgeschlagen, dass es in zukünftigen klinischen Anwendungen von Vorteil wäre, sowohl präkanzeröse Stadien als auch metastatische Läsionen zu analysieren [123].

Organoid-/Tumoroid-Kulturmodellsysteme haben klare Vorteile gegenüber 2D- und 3D-Zellkultursystemen, allerdings müssen vor der klinischen Umsetzung einige Einschränkungen behoben werden. Erstens ist es wichtig, Tumoroide mit minimaler Bakterien- und Pilzkontamination zu etablieren, die das Ansprechen auf medikamentöse Behandlungen verändern können [125]. Zweitens mangelt es an standardisierten Protokollen zur Entwicklung von Tumoroiden. Beispielsweise sollte es einen tumorspezifischen Arbeitsablauf für die Etablierung von Tumoren vom Zeitpunkt der Operation bis zum Transport und der Verarbeitung des Tumors im Labor geben. Darüber hinaus hängt die Tumorkultur vom Zustand der Tumorprobe zum Zeitpunkt der Kultivierung ab. Insbesondere wirkt sich eine längere Zeit zwischen der Entnahme des Tumorgewebes und der Kultivierung negativ auf die Integrität des Tumorgewebes und die Lebensfähigkeit der Zellen aus [126]. Die Methodik, insbesondere Medien und Nahrungsergänzungsmittel, unterscheidet sich von Labor zu Labor, selbst bei derselben Krebsart [50].

Es ist bekannt, dass Tumoroide die Tumormikroumgebung besser nachahmen als 2D-Zellkulturen, Tumoroiden fehlen jedoch vaskuläre und neuronale Netzwerke. Darüber hinaus kann das Fehlen eines erhöhten interstitiellen Drucks in Tumorkulturen zu Variationen führen, die das Arzneimittelscreening beeinflussen können [127, 128]. Auch die Heterogenität der Tumorgewebeproben von Krebspatienten kann zu einer weiteren Variabilität beitragen und die Reproduzierbarkeit von Tumoroiden beeinträchtigen [126, 129]. Das Gleichgewicht zwischen Kosten und Zeit für die Generierung von Tumoroiden im Vergleich zu ihren inhärenten Vorteilen ist ein weiterer Grund für den derzeitigen Mangel an Arzneimittelscreenings mithilfe von Tumoroiden, die von HNC-Patienten stammen.

Von der Entdeckung und Entwicklung bis zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit nach dem Inverkehrbringen durch die FDA dauert die typische Entwicklung eines erfolgreichen Krebsmedikaments mehr als ein Jahrzehnt und kostet durchschnittlich 1 Milliarde US-Dollar [130]. Nur 5 % der potenziellen Medikamente (z. B. Bleomycinsulfat, Cetuximab, Docetaxel, Hydroxyharnstoff, Nivolumab, Pembrolizumab) [38] werden zu einem Leitmedikament werden, das vor der Herstellung in Laboren mit guter Laborpraxis oder guter medizinischer Praxis entwickelt werden kann Phase [130]. Dies ist größtenteils auf die Abhängigkeit von 2D-Zellkulturmodellen und Tiermodellen zurückzuführen, die die genomischen und pathophysiologischen Profile von Krebspatienten nur teilweise wiedergeben, was die klinische Wirksamkeit und Toxizität beeinträchtigen könnte. Bisher besteht eine erhebliche Lücke zwischen In-vitro- und klinischer Forschung, daher ist eine robuste, effektive Zellkulturmethode dringend erforderlich. Die Tumoroidkultur kann als wirksames In-vitro-Modell für Arzneimitteltests dienen, da Tumoroide die 3D-Zell- und Gewebearchitektur von Tumoren nachbilden und die Heterogenität des ursprünglichen Tumors aufrechterhalten.

Bei Verwendung patienteneigener Tumoroide können diese nach anatomischer Lage, genetischer Konstitution und klonaler Heterogenität des Tumors kategorisiert werden, um das Arzneimittelscreening besser zu verstehen [131]. Im Vergleich zu anderen Tumorarten gibt es bei HNC keine häufigen funktionellen „Hot-Spot“-Mutationen, was sich negativ auf die Arzneimittelentwicklung ausgewirkt hat. Daher ist es wichtig, ein Kulturmodell mit individualisierten Tumoroiden zu entwickeln, das in einen effektiven Arbeitsablauf von der Tumorgewebeentnahme bis zur Kultur integriert ist. Der erste Schritt zur Entwicklung einer Tumorkultur besteht darin, ein Protokoll zu erstellen, das wichtige Aspekte wie Kulturbedingungen, Entfernung kontaminierender Zellen und Charakterisierungsprotokolle ausreichend berücksichtigt.

Es ist auch wichtig, potenzielle genomische/epigenomische Biomarker vor Arzneimitteltests bei hoch heterogenen Krebsarten wie HNC zu bestimmen. Daher können Tumore und Tumoroide von Patienten mittels DNA- und RNA-Sequenzierung genetisch analysiert werden. Beim Arzneimittelscreening können diese Daten sowohl für präklinische Studien als auch für koklinische Studien verwendet werden, bei denen präklinische Studien und klinische Studien gleichzeitig durchgeführt werden. Genetische und transkriptomische Daten könnten dazu beitragen, in Zukunft einen besseren Biomarker für die medikamentöse Behandlung von HNC zu identifizieren. Wenn sich ein Patient für eine klinische Krebsstudie anmeldet, kann eine normale Mundschleimhautprobe und eine Tumorprobe entnommen werden. Aus diesen Proben können Organoide sowie behandlungsnaive Tumoroide ermittelt werden. An Organoide und Tumoroide können Medikamente verabreicht werden, um das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung zu bestimmen. Tumoroide können zur Identifizierung der Pharmakodynamik des Arzneimittels in Verbindung mit Organoiden verwendet werden, die zur Identifizierung der dosislimitierenden Toxizität verwendet werden können. Wenn die Medikamente eine hohe Wirksamkeit bei den vom Patienten stammenden Organoiden und Tumoroiden zeigen, könnten die Patienten mit den klinischen Studien fortfahren. In einem Szenario, in dem die Medikamente eine geringe Wirksamkeit zeigen, könnte der Patient aus den klinischen Studien ausgeschlossen werden. Wenn nach der Behandlung Tumorgewebe verfügbar ist (z. B. bei einer Operation nach einer Chemotherapie), können Tumore entnommen und nach der Behandlung zu Tumoroiden gezüchtet werden, die für Experimente zur Arzneimittelsensitivität oder zu Resistenzmechanismen weiterverwendet werden können. Aus Nachbehandlungen gewonnene Tumoroide können zum Testen alternativer Arzneimittel, Einzelwirkstoffe oder Kombinationen verwendet werden, um die synergetischen Wirkungen von Krebstherapien zu verstehen, was bei der Entwicklung alternativer Therapieschemata hilfreich sein könnte.

Tumoroide haben das Potenzial, ein wirksames Instrument für eine maßgeschneiderte Krebstherapie für Patienten zu sein. Diese Methode ermöglicht die Erstellung von Labormodellen direkt aus dem Tumorgewebe des Patienten, sodass keine vorherige Änderung oder Transformation erforderlich ist (z. B. das Verständnis des Genomprofils des Patienten). Dies führt zu einem hochgradig personalisierten In-vitro-Modell, das die 3D-Architektur, Morphologie, Physiopathologie und Reaktionsfähigkeit des Tumorgewebes auf die Therapie in vivo nachbildet, im Wesentlichen den Patienten in der präklinischen Umgebung und die Tumorheterogenität nachbildet und dabei hilft, die beste Behandlung für jeden Patienten auszuwählen.

Tumoroid-Kulturmodellsysteme wurden unter Verwendung verschiedener Methoden weiterentwickelt, wie z. B. Mikroträgern [34], der Luft-Flüssigkeits-Schnittstellenmethode (ALI) [35, 36], mikrofluidischen Geräten und Organoid-On-A-Chip-Modellen [28, 34]. und Organoide mit Bioreaktoren [34, 37]. Diese Methoden befinden sich derzeit in der Entwicklungsphase, wobei ein wesentlicher Schwerpunkt auf der extrazellulären Umgebung liegt, einschließlich vaskulärer, neuronaler und Immunsystem-Einflüsse.

Trotz dieser Herausforderungen gibt es starke Belege dafür, dass Tumoroide als robustes präklinisches Instrument für Arzneimittelscreening, Präzisionsmedizin und die Entwicklung medikamentöser Behandlungen gegen Krebs eingesetzt werden können.

Unzutreffend.

Huang SH, O'Sullivan B. Überblick über die 8. Ausgabe der TNM-Klassifikation für Kopf- und Halskrebs. Aktuelle Behandlungsoptionen Oncol. 2017;18:1–13.

Artikel CAS Google Scholar

Vigneswaran N, Williams MD. Epidemiologische Trends bei Kopf- und Halskrebs und Hilfen bei der Diagnose. Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. Kliniken. 2014;26:123–41.

Google Scholar

Chow LQM. Kopf- und Halskrebs. N Engl J Med. 2020;382:60–72.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Alsahafi E, Begg K, Amelio I, Raulf N, Lucarelli P, Sauter T, et al. Klinisches Update zu Kopf- und Halskrebs: Molekularbiologie und aktuelle Herausforderungen. Zelltod-Dis. 2019;10:5

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Vos T, Abajobir AA, Abate KH, Abbafati C, Abbas KM, Abd-Allah F, et al. Globale, regionale und nationale Inzidenz, Prävalenz und Jahre mit Behinderungen für 328 Krankheiten und Verletzungen für 195 Länder, 1990–2016: eine systematische Analyse für die Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390:1211–59.

Artikel Google Scholar

Patterson RH, Fischman VG, Wasserman I, Siu J, Shrime MG, Fagan JJ, et al. Globale Belastung durch Kopf- und Halskrebs: wirtschaftliche Folgen, Gesundheit und die Rolle der Operation. HNO-Kopf-Hals-Chirurgie. 2020;162:296–303.

Artikel PubMed Google Scholar

Krebs der australischen Regierung A. Kopf- und Halskrebs: Cancer Australia; 2021 [zitiert im Juli 2022. Verfügbar unter: https://www.canceraustralia.gov.au/affected-cancer/cancer-types/head-neck-cancer/head-and-neck-cancer-australia-statistics#:~: text=In%202016%2C%20Kopf-%20und%20Hals%20wurde%20in%202020 häufig%20Krebs diagnostiziert.

Gormley M, Creaney G, Schache A, Ingarfield K, Conway DI. Überprüfung der Epidemiologie von Kopf- und Halskrebs: Definitionen, Trends und Risikofaktoren. Br Dent J. 2022;233:780–6.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Lancet T. Infografiken, Kopf- und Halskrebs 2021 [zitiert im November 2022. Verfügbar unter: https://www.thelancet.com/infographics-do/head-and-neck.

Schmidt H, Kulasinghe A, Kenny L, Punyadeera C. Die Entwicklung einer Flüssigbiopsie für Kopf- und Halskrebs. Orale Onkol. 2016;61:8–11.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ekanayake Weeramange C, Shu D, Tang KD, Batra J, Ladwa R, Kenny L, et al. Analyse menschlicher Leukozyten-Antigen-Assoziationen bei humanem Papillomavirus-positivem und -negativem Kopf- und Halskrebs: Vergleich mit Gebärmutterhalskrebs. Krebs. 2022;128:1937–47.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ekanayake Weeramange C, Liu Z, Hartel G, Li Y, Vasani S, Langton-Lockton J, et al. Hochrisiko-DNA des humanen Papillomavirus (HPV) im Speichel als Biomarker für HPV-bedingte Kopf- und Halskrebserkrankungen.J Mol Diagn. 2021;23:1334–42.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lim Y, Tang KD, Karpe AV, Beale DJ, Totsika M, Kenny L, et al. Die Radiochemotherapie verändert das orale Mikrobiom und die Stoffwechselprofile bei Patienten mit Mundhöhlenkrebs und Oropharynxkrebs. Kopf Hals. 2021;43:1521–34.

Artikel PubMed Google Scholar

Chow LQ. Kopf- und Halskrebs. N Engl J Med. 2020;382:60–72.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Tang KD, Vasani S, Menezes L, Taheri T, Walsh LJ, Hughes BGM, et al. Orale HPV16-DNA als Screening-Instrument zur Erkennung früher oropharyngealer Plattenepithelkarzinome. Krebswissenschaft. 2020;111:3854–61.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tang KD, Vasani S, Taheri T, Walsh LJ, Hughes BGM, Kenny L, et al. Ein okkultes HPV-bedingtes oropharyngeales Plattenepithelkarzinom, das durch einen Speicheltest entdeckt wurde. Front Oncol. 2020;10:4

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Lim Y, Wan Y, Vagenas D, Ovchinnikov DA, Perry CF, Davis MJ, et al. Speichel-DNA-Methylierungspanel zur Diagnose von HPV-positiven und HPV-negativen Kopf- und Halskrebserkrankungen. BMC-Krebs. 2016;16:749.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Stephen JK, Divine G, Chen KM, Chitale D, Havard S, Worsham MJ. Bedeutung von p16 bei ortsspezifischen HPV-positiven und HPV-negativen Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich. Krebsklinik Oncol. 2013;2:51.

PubMed Google Scholar

Sun CX, Bennett N, Tran P, Tang KD, Lim Y, Frazer I, et al. Eine Pilotstudie zum Zusammenhang zwischen dem Mundgesundheitszustand und einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus-16. Diagnostik (Basel). 2017;7:7.

Argiris A, Karamouzis MV, Raben D, Ferris RL. Kopf- und Halskrebs. Lanzette. 2008;371:1695–709.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ovchinnikov DA, Wan Y, Coman WB, Pandit P, Cooper-White JJ, Herman JG, et al. DNA-Methylierung an den neuartigen CpG-Stellen im Promotor des MED15/PCQAP-Gens als Biomarker für Kopf- und Halskrebs. Biomark-Einblicke. 2014;9:53–60.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Alsahafi E, Begg K, Amelio I, Raulf N, Lucarelli P, Sauter T, et al. Klinisches Update zu Kopf- und Halskrebs: Molekularbiologie und aktuelle Herausforderungen. Zelltod-Dis. 2019;10:1–1

Artikel Google Scholar

Carrera PM, Kantarjian HM, Blinder VS. Die finanzielle Belastung und das Leid von Krebspatienten: Verständnis und verstärkte Maßnahmen zur finanziellen Toxizität der Krebsbehandlung. CA Cancer J Clin. 2018;68:153–65.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Economopoulou P, De Bree R, Kotsantis I, Psyrri A. Diagnostische Tumormarker beim Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) im klinischen Umfeld. Front Oncol. 2019;9:827.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Carlotto A, Hogsett VL, Maiorini EM, Razulis JG, Sonis ST. Die wirtschaftliche Belastung durch Toxizitäten im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung: Durchsicht der Literatur und Analyse von Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, oraler Mukositis und Müdigkeit. Pharmakoökonomie 2013;31:753–66.

Artikel PubMed Google Scholar

Kaidar-Person O, Gil Z, Billan S. Präzisionsmedizin bei Kopf- und Halskrebs. Update zur Medikamentenresistenz. 2018;40:13–6.

Artikel PubMed Google Scholar

Atashi F, Vahed N, Emamverdizadeh P, Fattahi S, Paya L. Arzneimittelresistenz gegen 5-Fluorouracil und Cisplatin bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich: Eine systematische Übersicht. J Dent Res Dent Clin Dent Prospects. 2021;15:219.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ranasinghe R, Mathai ML, Zulli A. Cisplatin zur Krebstherapie und Überwindung der Chemoresistenz. Heliyon. 2022;8:e10608.

Kanno Y, Chen CY, Lee HL, Chiou JF, Chen YJ. Molekulare Mechanismen der Chemotherapieresistenz bei Kopf- und Halskrebs. Front Oncol. 2021;11:640392.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, et al. Cisplatin, Fluorouracil und Docetaxel bei inoperablem Kopf- und Halskrebs. N Engl J Med. 2007;357:1695–704.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hitt R, Paz-Ares L, Brandariz A, Castellano D, Pena C, Millan J, et al. Induktionschemotherapie mit Paclitaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses: Langzeitergebnisse einer Phase-II-Studie. Ann Oncol. 2002;13:1665–73.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Chew HY, De Lima PO, Gonzalez Cruz JL, Banushi B, Echejoh G, Hu L, et al. Hemmung der Endozytose beim Menschen zur Verbesserung der Reaktionen auf ADCC-vermittelnde Antikörper. Zelle. 2020;180:895–914.e27.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Vaddepally RK, Kharel P, Pandey R, Garje R, Chandra AB. Überprüfung der Indikationen für von der FDA zugelassene Immun-Checkpoint-Inhibitoren gemäß NCCN-Richtlinien mit Evidenzgrad. Krebserkrankungen (Basel). 2020;12:738.

Ferris RL, Blumenschein G Jr., Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Nivolumab bei rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich. N Engl J Med. 2016;375:1856–67.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, Weiss J, Berger R, Eder JP, et al. Sicherheit und klinische Aktivität von Pembrolizumab zur Behandlung von rezidivierenden oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (KEYNOTE-012): eine offene, multizentrische Phase-1b-Studie. Lancet Oncol. 2016;17:956–65.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Rischin D, Harrington KJ, Greil R, Soulieres D, Tahara M, Castro Gd, et al. Protokollspezifische Abschlussanalyse der Phase-3-Studie KEYNOTE-048 mit Pembrolizumab (Pembro) als Erstlinientherapie bei rezidivierendem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (R/M HNSCC). J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):6000.

Hong S, Zhang Y, Yu G, Peng P, Peng J, Jia J, et al. Gemcitabin plus Cisplatin versus Fluorouracil plus Cisplatin als Erstlinientherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom: abschließende Gesamtüberlebensanalyse der Phase-III-Studie GEM20110714. J Clin Oncol. 2021;39:3273–82.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Medizin NLo. ClinicalTrials.gov: USA.gov; 2021 [Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/.

Ridge JA, Glisson BS, Lango MN, Feigenberg S, Horwitz E. Kopf- und Halstumoren. Multidisziplinärer Krebsmanagement-Ansatz. 2008;11:369–408.

Google Scholar

Nieminen M, Aro K, Mäkitie A, Harlin V, Kainulainen S, Jouhi L, et al. Herausforderungen bei der Diagnose von Kopf- und Halskrebs in der primären Gesundheitsversorgung. Ann Med. 2021;53:26–33.

Artikel PubMed Google Scholar

Grégoire V, Lefebvre JL, Licitra L, Felip E. Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses: EHNS-ESMO-ESTRO-Leitlinien für die klinische Praxis für Diagnose, Behandlung und Nachsorge. Ann Oncol. 2010;21:v184–v6.

Artikel PubMed Google Scholar

Denaro N, Merlano MC, Russi EG. Nachsorge bei Kopf-Hals-Krebs: Mehr tun, heißt das, es besser zu machen? Eine systematische Überprüfung und unser Vorschlag basierend auf unserer Erfahrung. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2016;9:287–97.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Perumal V, Corica T, Dharmarajan AM, Sun Z, Dhaliwal SS, Dass CR, et al. Zirkulierende Tumorzellen (CTC), Kopf- und Halskrebs und Strahlentherapie: Zukunftsperspektiven. Krebserkrankungen. 2019;11:367.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Klinakis A, Rampias T. Die TP53-Mutationslandschaft von metastasiertem Kopf- und Halskrebs zeigt Muster der Mutationsselektion. EBioMedizin. 2020;58:102905. 2020.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Saba NF, Dinasarapu AR, Magliocca KR, Dwivedi B, Seby S, Qin ZS, et al. Signaturen somatischer Mutationen und Genexpression von p16INK4A-positiven Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (HNSCC). Plus eins. 2020;15:e0238497.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rehmani HS, Issaeva N. EGFR bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich: Erforschung der Möglichkeiten neuartiger Arzneimittelkombinationen. Ann Transl Med. 2020;8:813.

Chiu TJ, Chen CH, Chien CY, Li SH, Tsai HT, Chen YJ. Eine hohe ERCC1-Expression lässt auf eine Resistenz gegen Cisplatin-basierte Chemotherapie und ein schlechtes Ergebnis bei inoperablen Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich in einem Betel-Kaubereich schließen. J Transl Med. 2011;9:1–8.

Artikel Google Scholar

Warta R, Theile D, Mogler C, Herpel E, Grabe N, Lahrmann B, et al. Zusammenhang der Expression von Arzneimitteltransportern mit Mortalität und progressionsfreiem Überleben bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich im Stadium IV. Plus eins. 2014;9:e108908.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mizumachi T, Suzuki S, Naito A, Carcel-Trullols J, Evans T, Spring P, et al. Erhöhte mitochondriale DNA induziert eine erworbene Docetaxel-Resistenz in Kopf- und Halskrebszellen. Onkogen. 2008;27:831–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Xuelei M, Jingwen H, Wei D, Hongyu Z, Jing Z, Changle S, et al. ERCC1 spielt eine wichtige Rolle bei der Vorhersage von Überlebensergebnissen und dem Ansprechen auf die Behandlung von Patienten mit HNSCC: eine Metaanalyse. Orale Onkol. 2015;51:483–92.

Artikel PubMed Google Scholar

Yoon TM, Kim S, Lee DH, Lee JK, Park YL, Lee KH, et al. Livin erhöht die Chemoresistenz bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich. Oncol Rep. 2017;37:3667–73.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kuang CM, Fu X, Hua YJ, Shuai WD, Ye ZH, Li Y, et al. BST2 verleiht Cisplatin-Resistenz über die NF-κB-Signalübertragung bei Nasopharynxkrebs. Zelltod-Dis. 2017;8:e2874–e.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rothenberg SM, Ellisen LW. Die molekulare Pathogenese des Plattenepithelkarzinoms im Kopf- und Halsbereich. J Clin Investig. 2012;122:1951–7.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Katt ME, Placone AL, Wong AD, Xu ZS, Searson PC. In-vitro-Tumormodelle: Vorteile, Nachteile, Variablen und Auswahl der richtigen Plattform. Front Bioeng Biotechnol. 2016;4:12.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Smalley KS, Lioni M, Noma K, Haass NK, Herlyn M. In vitro dreidimensionale Tumor-Mikroumgebungsmodelle für die Entdeckung von Krebsmedikamenten. Expertenmeinung Drug Discov. 2008;3:1–10.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hanahan D. Merkmale von Krebs: neue Dimensionen. Krebsentdeckung. 2022;12:31–46.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Weeber F, Ooft SN, Dijkstra KK, Voest EE. Tumororganoide als präklinisches Krebsmodell für die Arzneimittelentwicklung. Zellchemie Biol. 2017;24:1092–100.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

van Tienderen GS, Groot Koerkamp B, IJzermans JN, van der Laan LJ, Verstegen M. Tumorkomplexität in einer Schale nachbilden: Organoidmodelle zur Untersuchung von Leberkrebszellen und ihrer extrazellulären Umgebung. Krebserkrankungen. 2019;11:1706.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Fang Y, Eglen RM. Dreidimensionale Zellkulturen in der Arzneimittelforschung und -entwicklung. SLAS Discov. 2017;22:456–72.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Edmondson R, Broglie JJ, Adcock AF, Yang L. Dreidimensionale Zellkultursysteme und ihre Anwendungen in der Arzneimittelforschung und zellbasierten Biosensoren. Assay Drug Dev Technol. 2014;12:207–18.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sanchez-Vega F, Mina M, Armenia J, Chatila WK, Luna A, La KC, et al. Onkogene Signalwege im Krebsgenomatlas. Zelle. 2018;173:321–37. e10.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wilding JL, Bodmer WF. Krebszelllinien für die Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln. Krebs Res. 2014;74:2377–84.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pinho D, Santos D, Vila A, Carvalho S. Etablierung von Darmkrebs-Organoiden in mikrofluidischen Systemen. Mikromaschinen (Basel). 2021;12:497.

Tinhofer I, Braunholz D, Klinghammer K. Präklinische Modelle des Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms für ein grundlegendes Verständnis der Krebsbiologie und deren Umsetzung in effiziente Therapien. Krebs im Kopf-Hals-Bereich. 2020;5:9.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Padhye A, Ungewiss C, Fradette JJ, Rodriguez BL, Albritton JL, Miller JS, et al. Ein neuartiges Ex-vivo-Tumorsystem identifiziert Src-vermittelte Invasion und Metastasierung in mesenchymalen Tumorzellen bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Sci Rep. 2019;9:4819.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

de Miranda MC, Melo MIAD, Cunha PDS, Gentilini J, Faria JAQA, Rodrigues MA, et al. Rollen mesenchymaler Stromazellen in der Mikroumgebung von Kopf- und Halskrebs. Biomed. Pharmakotherapeut. 2021;144:112269.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Pietras K, Rubin K, Sjöblom T, Buchdunger E, Sjöquist M, Heldin CH, et al. Die Hemmung der PDGF-Rezeptor-Signalübertragung im Tumorstroma verstärkt die Antitumorwirkung der Chemotherapie. Krebs Res. 2002;62:5476–84.

CAS PubMed Google Scholar

Melissaridou S, Wiechec E, Magan M, Jain MV, Chung MK, Farnebo L, et al. Die Wirkung von 2D- und 3D-Zellkulturen auf das Ansprechen auf die Behandlung, das EMT-Profil und die Stammzellmerkmale bei Kopf- und Halskrebs. Krebszelle Int. 2019;19:16.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ayuso JM, Vitek R, Swick AD, Skala MC, Wisinski KB, Kimple RJ, et al. Auswirkungen der Kulturmethode auf die Reaktion auf die EGFR-Therapie in Plattenepithelkarzinomzellen im Kopf- und Halsbereich. Sci Rep. 2019;9:12480.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Lim YC, Oh SY, Kim H. Zelluläre Eigenschaften von Kopf- und Halskrebsstammzellen in mit Kollagen Typ IV beschichteten adhärenten Kulturen. Exp. Zellres. 2012;318:1104–11.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hagemann J, Jacobi C, Hahn M, Schmid V, Welz C, Schwenk-Zieger S, et al. Sphäroidbasierte 3D-Zellkulturen ermöglichen personalisierte Therapietests und Arzneimittelentwicklung bei Kopf- und Halskrebs. Anti-Krebs-Res. 2017;37:2201–10.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kadletz L, Heiduschka G, Domayer J, Schmid R, Enzenhofer E, Thurnher D. Bewertung von Sphäroid-Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinomzellmodellen im Vergleich zu Monoschichtkulturen. Oncol Lett. 2015;10:1281–6.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Siva Sankar P, Che Mat MF, Muniandy K, Xiang BLS, Ling PS, Hoe SLL, et al. Modellierung des Nasopharynxkarzinoms in drei Dimensionen. Oncol Lett. 2017;13:2034–44.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Goričan L, Gole B, Potočnik U. Mit Stammzellen von Kopf- und Halskrebs angereichertes Sphäroidmodell für das Screening von Krebsmedikamenten. Zellen. 2020;9:1707.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Warrier S, Bhuvanalakshmi G, Arfuso F, Rajan G, Millward M, Dharmarajan A. Krebsstammzellen von Kopf- und Halskrebs werden durch den Wnt-Antagonisten sFRP4 chemosensibilisiert, indem er Apoptose induziert, die Stammzellen verringert, die Arzneimittelresistenz verringert und von Epithel zu Mesenchym geht Übergang. Krebsgen-Ther. 2014;21:381–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lee J, Shin D, Roh JL. Entwicklung eines In-vitro-Zellblattkrebsmodells für das chemotherapeutische Screening. Theranostik. 2018;8:3964–73.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Driehuis E, Kolders S, Spelier S, Lõhmussaar K, Willems SM, Devriese LA, et al. Mundschleimhautorganoide als potenzielle Plattform für eine personalisierte Krebstherapie. Krebsentdeckung. 2019;9:852–71.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Boehm JS, Hahn WC. Immortalisierte Zellen als experimentelle Modelle zur Untersuchung von Krebs. Zytotechnologie. 2004;45:47–59.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Haney MG, Moore LH, Blackburn JS. Arzneimittelscreening von primären, vom Patienten stammenden Tumor-Xenotransplantaten bei Zebrafischen. J Vis Exp. 2020 https://doi.org/10.3791/60996.

Bleijs M, van de Wetering M, Clevers H, Drost J. Xenotransplantat- und Organoid-Modellsysteme in der Krebsforschung. EMBO J. 2019;38:e101654.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Hidalgo M, Amant F, Biankin AV, Budinská E, Byrne AT, Caldas C, et al. Vom Patienten abgeleitete Xenotransplantatmodelle: eine neue Plattform für die translationale Krebsforschung. Krebsentdeckung. 2014;4:998–1013.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Karkampouna S, La Manna F, Benjak A, Kiener M, De Menna M, Zoni E, et al. Vom Patienten stammende Xenotransplantate und Organoide modellieren das Therapieansprechen bei Prostatakrebs. Nat Commun. 2021;12:1–13.

Artikel Google Scholar

Kim J, Koo BK, Knoblich JA. Menschliche Organoide: Modellsysteme für Humanbiologie und Medizin. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21:571–84.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

McDermott U. Groß angelegte Wirkstoffscreenings und pharmakogenomische Wechselwirkungen bei Krebs. Aktuelle Meinung Genet Dev. 2019;54:12–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Teriyapirom I, Batista-Rocha AS, Koo BK. Gentechnik in Organoiden. J Mol Med. 2021;99:555–68.

Artikel PubMed Google Scholar

Yamamoto T., Miyoshi H., Kakizaki F., Maekawa H., Yamaura T., Morimoto T. et al. Chemosensitivität patienteneigener Krebsstammzellen identifiziert Darmkrebspatienten mit potenziellem Nutzen vom FGFR-Inhibitor Ther Cancers (Basel). 2020;12:2010.

Bleijs M, van de Wetering M, Clevers H, Drost J. Xenotransplantat- und Organoid-Modellsysteme in der Krebsforschung. EMBO J. 2019;38:e101654.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ping Y, Xu C, Xu L, Liao G, Zhou Y, Deng C, et al. Priorisierung von Genkaskadenpfaden zur Modellierung von Darmkrebs durch manipulierte Organoide. Front Bioeng Biotechnol. 2020;8:12.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Marquardt JU, Andersen JB. Leberkrebs-Onkogenomik: Chancen und Dilemmata für klinische Anwendungen. Hepat Oncol. 2015;2:79–93.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mullenders J, de Jongh E, Brousali A, Roosen M, Blom JPA, Begthel H, et al. Urothelkrebs-Organoide von Mäusen und Menschen: ein Werkzeug für die Blasenkrebsforschung. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116:4567–74.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yokota E, Iwai M, Yukawa T, Yoshida M, Naomoto Y, Haisa M, et al. Klinische Anwendung eines Kultursystems für Lungenkrebs-Organoide (Tumoroide). NPJ Precis Oncol. 2021;5:1–12.

Google Scholar

Xu Y, Xin W, Yan C, Shi Y, Li Y, Hu Y, et al. Organoide bei Lungenkrebs: Ein Teenager mit unendlichem Wachstumspotenzial. Lungenkrebs. 2022;172:100–7.

Ooms AH, Calandrini C, de Krijger RR, Drost J. Organoidmodelle von Nierentumoren im Kindesalter. Nat Rev Urol. 2020;17:311–3.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bolhaqueiro AC, Ponsioen B, Bakker B, Klaasen SJ, Kucukkose E, van Jaarsveld RH, et al. Andauernde chromosomale Instabilität und Karyotypentwicklung in menschlichen Darmkrebs-Organoiden. Nasse Ginsterkatze. 2019;51:824–34.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Shenoy T, Boysen G, Wang M, Xu Q, Guo W, Koh F, et al. Der Verlust von CHD1 macht Prostatakrebs für eine DNA-schädigende Therapie sensibilisiert, indem er die fehleranfällige Reparatur von Doppelstrangbrüchen fördert. Ann Oncol. 2017;28:1495–507.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu AT, Tong JL, Ran ZH. Organoide aus dem Verdauungstrakt, der Leber und der Bauchspeicheldrüse. J Dig Dis. 2016;17:3–10.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Haegebarth A, Clevers H. Wnt-Signalisierung, lgr5 und Stammzellen im Darm und in der Haut. Bin J Pathol. 2009;174:715–21.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Van de Wetering M, Francies HE, Francis JM, Bounova G, Iorio F, Pronk A, et al. Prospektive Ableitung einer lebenden Organoid-Biobank von Darmkrebspatienten. Zelle. 2015;161:933–45.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Pan B, Zhao D, Liu Y, Li N, Song C, Li N, et al. Brustkrebs-Organoide aus bösartigen Pleuraerguss-Tumorzellen als individualisierte Medizinplattform. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2021;57:510–18.

Noordermeer SM, van Attikum H. PARP-Inhibitor-Resistenz: ein Tauziehen in BRCA-mutierten Zellen. Trends Zellbiol. 2019;29:820–34.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pauli C, Hopkins BD, Prandi D, Shaw R, Fedrizzi T, Sboner A, et al. Personalisierte In-vitro- und In-vivo-Krebsmodelle als Leitfaden für die Präzisionsmedizin. Krebsentdeckung. 2017;7:462–77.

Artikel Google Scholar

Yao Y, Xu X, Yang L, Zhu J, Wan J, Shen L, et al. Von Patienten gewonnene Organoide sagen Radiochemoreaktionen bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom voraus. Zellstammzelle. 2020;26:17–26.e6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Costales-Carrera A, Fernández-Barral A, Bustamante-Madrid P, Guerra L, Cantero R, Barbáchano A, et al. Plocabulin zeigt eine starke zytotoxische Aktivität in einem personalisierten, von Darmkrebspatienten abgeleiteten 3D-Organoid-Assay. Meeresdrogen. 2019;17:648.

Gorshkov K, Chen CZ, Marshall RE, Mihatov N, Choi Y, Nguyen DT, et al. Mit personalisiertem Arzneimittelscreening die Präzisionsmedizin vorantreiben. Drug Discov heute. 2019;24:272–8.

Artikel PubMed Google Scholar

Assaraf YG, Brozovic A, Gonçalves AC, Jurkovicova D, Linē A, Machuqueiro M, et al. Die multifaktorielle Natur der klinischen Multiresistenz bei Krebs. Update zur Medikamentenresistenz. 2019;46:100645.

Artikel PubMed Google Scholar

Aberle MR, Burkhart RA, Tiriac H, Olde Damink SWM, Dejong CHC, Tuveson DA, et al. Von Patienten abgeleitete Organoidmodelle helfen bei der Definition einer personalisierten Behandlung von Magen-Darm-Krebs. Br J Surg. 2018;105:e48–60.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jabs J, Zickgraf FM, Park J, Wagner S, Jiang X, Jechow K, et al. Das Screening von Arzneimittelwirkungen in von Patienten stammenden Krebszellen verknüpft organoide Reaktionen mit Genomveränderungen. Mol Syst Biol. 2017;13:955.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen H, Gotimer K, De Souza C, Tepper CG, Karnezis AN, Leiserowitz GS, et al. Kurzzeitige Organoidkultur zur Arzneimittelsensitivitätsprüfung von hochgradigem serösem Karzinom. Gynäkologische Onkol. 2020;157:783–92.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Brancato V, Oliveira JM, Correlo VM, Reis RL, Kundu SC. Könnten 3D-Modelle von Krebs das Drogenscreening verbessern? Biomaterialien 2020;232:119744.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ye W, Luo C, Li C, Huang J, Liu F. Organoide zur Untersuchung von Immunfunktionen, immunologischen Erkrankungen und Immuntherapie. Krebs Lett. 2020;477:31–40.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sun CP, Lan HR, Fang XL, Yang XY, Jin KT. Organoidmodelle für eine präzise Krebsimmuntherapie. Frontimmunol. 2022;13:770465.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jenkins RW, Aref AR, Lizotte PH, Ivanova E, Stinson S, Zhou CW, et al. Ex-vivo-Profilierung der PD-1-Blockade unter Verwendung organotypischer Tumorsphäroide. Ex-vivo-Profilierung der Immun-Checkpoint-Blockade. Krebsentdeckung. 2018;8:196–215.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu T, Han C, Wang S, Fang P, Ma Z, Xu L, et al. Krebsassoziierte Fibroblasten: ein neues Ziel der Krebsimmuntherapie. J Hämatol Oncol. 2019;12:1–15.

Artikel Google Scholar

Wörsdörfer P, Dalda N, Kern A, Krüger S, Wagner N, Kwok CK, et al. Erzeugung komplexer menschlicher Organoidmodelle einschließlich Gefäßnetzwerken durch Einbau mesodermaler Vorläuferzellen. Sci Rep. 2019;9:1–13.

Artikel Google Scholar

Yuki K, Cheng N, Nakano M, Kuo CJ. Organoidmodelle der Tumorimmunologie. Trends Immunol. 2020;41:652–64.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen DS, Mellman I. Onkologie trifft Immunologie: der Krebs-Immunitätszyklus. Immunität. 2013;39:1–10.

Artikel PubMed Google Scholar

Dijkstra KK, Cattaneo CM, Weeber F, Chalabi M, van de Haar J, Fanchi LF, et al. Erzeugung tumorreaktiver T-Zellen durch Co-Kultur von peripheren Blutlymphozyten und Tumororganoiden. Zelle. 2018;174:1586–98.e12.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Qu J, Kalyani FS, Liu L, Cheng T, Chen L. Tumororganoide: synergistische Anwendungen, aktuelle Herausforderungen und Zukunftsaussichten in der Krebstherapie. Krebskommun. 2021;41:1331–53.

Artikel Google Scholar

Tanaka N, Osman AA, Takahashi Y, Lindemann A, Patel AA, Zhao M, et al. Durch Modifikation der CTOS-Methode ermittelte Organoide von Kopf- und Halskrebs können zur Vorhersage der Arzneimittelempfindlichkeit in vivo verwendet werden. Orale Onkol. 2018;87:49–57.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kondo J, Endo H, Okuyama H, Ishikawa O, Iishi H, Tsuji M, et al. Die Aufrechterhaltung des Zell-Zell-Kontakts ermöglicht die Herstellung und Kultivierung von Sphäroiden, die aus reinen primären Krebszellen von Darmkrebs bestehen. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:6235–40.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Driehuis E, Kretzschmar K, Clevers H. Etablierung patienteneigener Krebsorganoide für Arzneimittelscreening-Anwendungen. Nat-Protokoll. 2020;15:3380–409.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Driehuis E, Spelier S, Beltrán Hernández I, de Bree R, Willems SM, Clevers H, et al. Von Patienten stammende Kopf- und Halskrebs-Organoide rekapitulieren die EGFR-Expressionsniveaus der jeweiligen Gewebe und reagieren auf eine EGFR-zielgerichtete photodynamische Therapie. J Clin Med. 2019;8:1880.

Kijima T., Nakagawa H., Shimonosono M., Chandramouleeswaran PM, Hara T., Sahu V. et al. Dreidimensionale Organoide zeigen Therapieresistenz von Plattenepithelkarzinomzellen der Speiseröhre und des Oropharynx. Zellmol Gastroenterol Hepatol. 2019;7:73–91.

Artikel PubMed Google Scholar

Karakasheva TA, Kijima T, Shimonosono M, Maekawa H, Sahu V, Gabre JT, et al. Erzeugung und Charakterisierung von Patienten-abgeleiteten Kopf-Hals-, Mund- und Speiseröhrenkrebs-Organoiden. Curr Protoc Stem Cell Biol. 2020;53:e109.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kapałczyńska M, Kolenda T, Przybyła W, Zajączkowska M, Teresiak A, Filas V, et al. 2D- und 3D-Zellkulturen – ein Vergleich verschiedener Arten von Krebszellkulturen. Arch Med Sci. 2018;14:910–9.

PubMed Google Scholar

Powley IR, Patel M, Miles G, Pringle H, Howells L, Thomas A, et al. Von Patienten stammende Explantate (PDEs) als leistungsstarke präklinische Plattform für die Entdeckung von Krebsmedikamenten und Biomarkern. Br J Krebs. 2020;122:735–44.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Meijer TG, Naipal KA, Jager A, van Gent DC. Ex-vivo-Tumorkultursysteme für funktionelle Arzneimitteltests und Vorhersage des Therapieansprechens. Zukünftige Sci OA. 2017;3:BFS190–BFS.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Aw Yong KM, Li Z, Merajver SD, Fu J. Verfolgung der Tumorinvasionsfront mithilfe einer langfristigen fluidischen Tumorkultur. Sci Rep. 2017;7:1–7.

Artikel CAS Google Scholar

Foo MA, You M, Chan SL, Sethi G, Bonney GK, Yong WP, et al. Klinische Übersetzung patienteneigener Tumororganoide – Engpässe und Strategien. Biomark Res. 2022;10:1–18.

Artikel Google Scholar

Steedman M, Taylor K. Zehn Jahre später: Messung der Rendite pharmazeutischer Innovationen. Deloitte Center for Healthcare Solutions;2019.

Hill SJ, D'Andrea AD. Vorhersagepotenzial von Organoiden von Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich. Krebsentdeckung. 2019;9:828–30.

Artikel PubMed Google Scholar

Referenzen herunterladen

Chamindie Punyadeera erhält derzeit Fördermittel von Cancer Australia (APP1145657), dem National Health and Medical Research Council (APP 2002576 und APP 2012560), der Garnett Passe and Rodney Williams Foundation, NIH R21 und dem Medical Research Future Fund (MRFF) Rapid Applied Research Translation Program (Center for Personalized Analysis of Cancers, CPAC) und RBWH Foundation. Nikolas K. Haass ist Cameron Fellow des Melanoma and Skin Cancer Research Institute, Australien, und der Beitrag von Nikolas K. Haass zu dieser Übersicht erfolgte über CPAC. Die Abbildungen wurden unter Verwendung von Servier Medical Art-Vorlagen erstellt, die unter einer Creative Commons Attribution 3.0 Unported-Lizenz lizenziert sind; https://smart.servier.com.

Open-Access-Finanzierung ermöglicht und organisiert von CAUL und seinen Mitgliedsinstitutionen.

Translationales Labor für Speichel- und Flüssigbiopsie, The School of Environment and Science, Griffith Institute for Drug Discovery (GRIDD), Griffith University, Brisbane, QLD, Australien

BWM Thilini J. Basnayake, Sarju Vasani und Chamindie Punyadeera

School of Biomedical Sciences, Fakultät für Gesundheit, Queensland University of Technology, Brisbane, Queensland, Australien

Paul Leo

Zentrum für Genomik und personalisierte Gesundheit, Queensland University of Technology, Brisbane, Queensland, Australien

Paul Leo

Australian Translational Genomics Centre, Brisbane, Queensland, Australien

Paul Leo

Labor für Genregulation und translationale Medizin, QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, QLD, Australien

Sudha Rao

Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Royal Brisbane Women's Hospital, Brisbane, Queensland, Australien

Sarju Vasani

The School of Medicine, University of Queensland, Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Queensland, Australien

Sarju Vasani & Lizbeth Kenny

Royal Brisbane and Women's Hospital, Herston Queensland, Brisbane, Queensland, Australien

Lizbeth Kenny

Frazer Institute, The University of Queensland, Brisbane, Queensland, Australien

Nikolas K. Haass

Menzies Health Institute Queensland (MIHQ), Gold Coast, Griffith University, QLD, Australien

Chamindie Punyadeera

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

BWMT, JB, PL, SR, SV, LK, NKH und CP haben alle zum Verfassen des Artikels beigetragen.

Korrespondenz mit Chamindie Punyadeera.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Basnayake, BWMTJ, Leo, P., Rao, S. et al. Von Patienten mit Kopf- und Halskrebs stammende Tumorkulturen: Chancen und Herausforderungen. Br J Cancer 128, 1807–1818 (2023). https://doi.org/10.1038/s41416-023-02167-4

Zitat herunterladen

Eingegangen: 14. September 2022

Überarbeitet: 11. Januar 2023

Angenommen: 16. Januar 2023

Veröffentlicht: 10. Februar 2023

Ausgabedatum: 11. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-023-02167-4

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt